152979. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituál pirazinail-guanidinszármazékok előállítására
152979 20 25 atomon kívül a halogénszerű csoportokat, mint trihalogénmetil-csoportot, pl. trifluormetil-, triklórmetil- vagy ehhez hasonló csoportokat is beleértjük. g A guanidines reakciókomponens lehet maga a guanidin vagy valamely szubsztituált származéka. Az (1) általános képletű oxazinszármazélk új vegyület. A találmány szerinti reakciót a csatolt a) -_ reakcióvázlaton szemléltetjük, melyben a szubsztituensek jelentése a fentiekkel egyező. A találmány szerinti eljárással előállított (2.) és (3) általános képletű vegyületek diuretikus és nátriur etikus tulaj donságoklkai rendelkeznek, így ödéma, magas vérnyomás és más hasonló betegségek terápiájában hasznosíthatók. A találmány szerinti eljárás főként oly vegyületek előállításánál tekinthető specifikusnak, melyek a pirazingyűrű 3-helyzetében acilamino--szubsztituenst (—NHCOR5 ) tartalmaznak, mivel ilyen típusú vegyületeket, mint pl. a (2) általános képletű vegyületet bonyolult módon lehet másképpen előállítani. A találmány szerinti reakció a pirazin-gyűrű 3-helyzetében acilaimino-szubsztituenst tartalmazó vegyületek előállításánál vízmentes oldószerben és iners légkörben bázisos kémhatású reakciókörülmények között folytatható le. A tényleges reakciófeltételeket a kiviteli példák kapcsán részletesebben vázoljuk. Egyik jellemző kivitelezési módnak az tekinthető, ha a guanidint vagy annak hidrogénkloridsóját nátriumalkoholáthoz adjuk, mely utóbbit in situ úgy készítünk, hogy forrponton tartott etanolhoz vagy 2-prop.anolhoz fémnátriumot adunk, a ki- 35 váló nátriumsót pedig kiszűrjük. Az előzetesen valamely oldószerben, mint pl. etilacetátban vagy valamely alkoholban feloldott 4H-pirazino-[2,3-d] [l,3]-oxazin-4-ont hozzáadagoljuk a guanidines oldathoz. A reakció hőmérsékletét 40 célszerűen alacsony értéken tartjuk, különösen célszerűnek bizonyult a kb. 10—40 C°-ig terjedő hőmérséklettartomány. Egyes esetekben a reakció keverék forrpontjáig terjedő hőmérsékleti értékeken folytatjuk le a reakciót. A 45 reakció ideje általában 30 percnél rövidebb, jóllehet 1—3 órai vagy ennél hosszabb időtartam alatt is lefolytatható. A termék a reakciókeverékből kikristályosodik és ismételt átkristályosítással tovább tisztítható. 50 A (2) általános képletű (3-acilamino-pirazinoil)-guanidinek könnyen hidrolizálhatók híg savakkal, mint sósavval, kénsawal, foszforsavval vagy hasonló savakkal való kezeléssel. A hidrolízis szobahőmérsékleten is könnyén végbe- 35 megy, általában a 20—40 C° közé eső hőmérséklettartományt kell alkalmazni. A hidrolízis 1—4 óra alatt teljessé tehető. A terméket, szűréssel nyerhetjük ki a reakcióelegyből, abban az esetben, ha a reakciókeveréket pl. alkáli- 60 fémhidroxid hozzáadásával meglúgosítjuk, mely a terméket kicsapja. . A következő példák a találmány szerinti eljárással nyerhető vegyületek előállításmódját szemléltetik, azonban nem tekinthetők korlá- 65 tozásnak abban a tekintetben, hogy azokban milyen különleges reakciófeltételeket alkalmazunk, vagy mely speciális vegyületet állítjuk elő. 1. példa: (3-acetamido-6-dimetilammopirazinoil)-guanidinnitrát 30 ml metanolban 0,5 g (0,217 mól) fémnátriumot oldunk és a képződő oldathoz 2,0 g (0,021 mól) guanidinhidrokloridot adunk. Az így nyert oldathoz a továbbiakban 1,0 g (0,048 mól) 6-dimetilamino^2-metil-4H-pirazino-[2,3-d] [l,3]-oxazin-4-ont adagolunk és a reaíkciókeveréket szobahőmérsékleten 3 óra hoszszat melegítjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékhoz 50 ml vizet adunk. Szilárd sárga színű termék válik ki, mely szűréssel elkülöníthető. A nedves szilárd terméket vízben szuszpandáljuk és pár csepp ecetsav hozzáadásával a nyersterméket feloldjuk. A tiszta oldatot szűrjük, jégfürdőn lehűtjük, majd pár csepp salétromsavat adunk hozzá. Rövid idő eltelte után vörösszínű nitrátsó kristályosodik ki. Ezt az .anyagot szűréssel elkülönítjük és szárítjuk. A hozam 0,7 g (44%), amelynek olvadáspontja 236,5 C°, (bomlik). Vízből való átkristályosítás útján a termék olvadáspontja tovább nem emelhető. Analízis: C10 H 16 .N 8 O 5 Számított: C: 36,59% H: 4,91% N: 34,13% Talált: C: 36,53% H: 5,02% N: 34,27% 2. példa: (3-amino-6-di'metilaminopirazinoil)guanidin 0,5 g (0,0015 mól) (3-acetamido-6-dimetilaminopirazinoil)guanidinnitrátot 10 ml 10%-os sósavban oldunk fel és gőzfürdőn 10 percig melegítünk. Az oldatot lehűtjük és nátriumhidroxiddal gondosan semlegesítjük. A narancssárga színű szilárd anyagot szűrőtölcséren elkülönítjük, hideg vízzel mossuk, majd szárítjuk. A hozam 0,25 g (73%), a termék olvadáspontja 196,5 C° (bomlik). Analízis céljaira egy mintát ecetsavban feloldunk, ismét kicsapjuk nátriumhidroxiddal és azt tapasztaljuk, hogy annak olvadáspontja nem változik. Analízis: (C8 Hi 3 N 7 0) Számított: C: 43,04% H: 5,87% N: 43,92% Talált: C: 42,80 %H: 6,00% N: 43,94% 3. példa: (i3-acetamido-6-metilmerkaptopirazinoil)guanidin 5,0 g (0,052 mól) guanidinhidrokloridot 30 ml 2-propanoll ban feloldott 1,0 g (0,043 gatom) fémnátriumihoz adagolunk. 2,1 g (0,01 mól) 2-metil-6-metil-merkapto-4H-pirazino-[2,3-d] [l,3]-oxazin-4-ont adagolunk az előbbi oldathoz 2
