152935. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dibenzocikloheptadién-származékok előállítására

3 koholok, éterek, ketonok és klórozott oldószerek jöhetnek szóba; a keletkezett só kicsapódik az esetleg betöményített oldatból, és szűréssel vagy dekantálással elválasztható. A kvaterner ammóniumsók az új vegyüle- 5 teknek adott esetben egy szerves oldószer jelenlétében észterekkel való reagáltatása útján állíthatók elő, közönséges hőmérsékleten vagy még gyorsabban enyhe melegítéssel. A találmány szerinti eljárással előállítható 10 új termékeknek, valamint addíciós és kvaterter ammóniumsóiknak figyelemreméltó farmakodinamikai tulajdonságaik vannak; nagyon hatásosak különösen a központi idegrendszerre mint antidepresszív, nappali nyugtató, neuro- 15 leptikus, parkinsonizmus elleni, hányásgátló és antiszerotonikus szerek; hasonlóképpen hatásosak mint antihisztaminikumok és görcsoldók. Gyógyszerként az új vegyületek felhasználhatók bázisállapotban, vagy gyógyszerészetileg 20 elfogadható, tehát az alkalmazott adagokban nem toxikus savaddiciós vagy kvaterner am'móniumsóik alakjában. Gyógyszerészetileg elfogadható sóikként megemlíthetők bizonyos szervetlen savak sói (mint 25 például kloridok, szulfátok, nitrátok, foszfátok) vagy szerves sók (például acetátok, propionátok, szukcinátok, benzoátok, fumarátok, maleátok, feofillinaoetátok, szalicilátok, fenolftalinátok, metilén-bisz-/?-o«inaftoátok) vagy ezeknek 30 a savaknak behelyettesített származékai. Gyógyszerészetileg elfogadható kvaterner ammóniumsókként megemlíthetők szervetlen, vagy szerves savak származékai, mint például a klór-, bróm- vagy jódmetilátok, -etilátok, -al- 35 lilátok, -benzilátok, a metil- vagy etilszulfátok, a benzolszulifonátok vagy ezeknek a vegyületeknek a behelyettesített származékai. Az alábbi példák, anélkül, hogy korlátoznák a szabadalom terjedelmét, szemléltetik a talál- 40 rnány gyakorlati alkalmazását: 1. példa. 2,46 g 95% tisztaságú kristályos nátrium- 45 amidnak 100 ml vízmentes toluollal készült szuszpenziójához hozzáaadjuk 12,6 g hidroxi-10-dibenzo[a,d]cikloheptadiénnek 170 ml vízmentes toluollal készült oldatát. Ezután hozzáadunk 30,6 ml toluolos klór-1-dimetilamino- 50 2-etánt (koncentrációja literenként 2,16 mól.) A reakciókeveréket 1 óra hosszat közönséges hőmérsékleten, majd 90 percig visszafolyató hűtő alatt kavarjuk. 25 C°-ra való lehűtés után a reakciókeverékhez 250 ml desztillált vizet és 55 500 ml étert adunk. A szerves oldatot dekantáljuk, háromszor összesen 300 -ml desztillált vízzel mossuk, majd kétszer összesen 300 ml vizes 2 n ecetsav oldattal extraháljuk. Az egyesített savas oldatokat 37 ml nátron- 60 lúggal (d = 1,33) meglúgosítjuk, majd négyszer összesen 500 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat vízmentes káliumkarbonát fölött megszárítjuk, és bepárologtatjuk. A kapott 11,3 g olajos maradványt feloldjuk 15 65 4 ml etilacetátban, és az oldatot beleuntjuk 4,65 g maleinsav 32 ml etilaeetáttal készült forrásban levő oldatába. Két óra hosszat 0 C°-ra lehűtve állni hagyjuk, a kivált kristályokat szűrőn 10 ml etilacetáttal mossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. 15,0 g dimetilaminoetoxi-10-dibenzo[a,d]cikloheptadiéin-maleátot kapunk 131—132 C° olvadásponttal. A kiinduló anyagként használt hidroxi-10--dibenzo[a,d]cikloheptadiént F. J. Villani és munkatársai szerint állítottuk elő [J. Med. Pharm. Chem. 5, 373 (1962)]. 2. példa, 1,23 g 95% tisztaságú kristályos nátriumami dnak 50 ml vízmentes toluollal készült szuszpenziójához hozzáaadjuk 6,3 g hidroxi-lO-dibenzolaydlcikloheptadiénnek 85 ml vízmentes toluollal készült oldatát. Ezután hozzáadunk 16,5 ml toluolos klór-dietiilamino'-2-etáncldatot (koncentrációja literenként 2 mól). A reakciókeveréket 1 óra hosszat közönséges hőmérsékleten, majd 90 percig visszafolyató hűtő alatt kavarjuk. Lehűtés után hozzáadunk 50 ml vizet és 100 ml étert. Dekantáljuk, a szerves réteget 15-ször összesen 800 ml desztillált vízzel mossuk, a bázist kétszer összesen 150 ml 2 n vize ecetsav oldattal extraháljuk. Az egyesített savas oldatokat 40 ml 10 n nátronlúggal meglúgosítjuk, majd négyszer összesen 150 ml éterrel extraháljuk. Az éteres réteget nátriumszulfát fölött megszárítjuk, leszűrjük, és bepárologtatjük. A kapott 6,7 g olajos maradványt feloldjuk 15 ml acetonban. Ezt az oldatot hozzáöntjük 2,8 g oxálsav 15 ml acetonnal készült forrásban levő oldatához. 6 óra hosszat 0 C°-ra hűtve állni hagyjuk, a keletkezett kristályokat szűrőn 15 ml acetonnal mossuk, és 60°-on 2 Hg mm nyomáson megszárítjuk. Ily módon 7,3 g dietilamino-etoxi-10-dibenzo(a,d]cikloheptadién- savanyú oxalátot kapunk 120 C° olvadásponttal. 3. példa. ! 1,6 g 95% tisztaságú nátriumamidnak 80 ml vízmentes toluollal készült szuszpenzió jához hozzáadjuk 8,4 g hidroxi-10-dibenzo[a,d]cikloheptadiénnek 100 ml vízmentes toluollal készült oldatát. Ezután hozzáadunk 8,8 g klór-1--diizoamilaimino-2-etánt. A reakoiókeveréket 1 óra hosszat közönséges hőmérsékleten, majd 90 percig visszafolyató hűtő alatt kavarjuk. Lehűtés után hozzáadunk 100 ml vizet és 100 ml étert. Dekantáljuk, és 7-sze:r összesen 700 ml desztillált vízzel mossuk a szerves réteget, majd nátriumszulfát fölött megszárítjuk, szűrjük és bepárologtatjük. A kapott 15,2 g olajos maradványt feloldjuk 300 ml cikiohexánban, és 3,8 cm átmérőjű, 34 cm magas és 300 g alumíniumoxidot tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. 300 ml ciklohexánnal, majd 35 ml benzolt tartalmazó 315 ml ciklohexánnal eluáljuk. Koncentrálva 2