152911. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
152911 amely 1-helyzetben már alkil-szubsztituenst hord. Az (1) képletű vegyületek bázisos tulajdonságúak és pl. salétromsavval, kénsavval,: sósavval, brómhidrogénnel, p-toluolszulfonsavval, fumársavval, borostyárikősavval, maleinsavval, citromsavval és hasonlóikkal savaddíciós sókká alakíthatók át. A találmány szerint előállítható vegyületek értékes gyógyászati tulaj donságokkal rendelkez- ' ° nek és nyugtatókként, görcsoldókként és izomernyesztőkként használhatók. Különösen előnyösek az olyan (1) képletű vegyületek, amelyekben R3 7-helyzetű cián-csoport. Az eljárás termékei gyógyszerként, pl. gyógyászati készít- 15 menyek alakjában alkalmazhatók, mely készítmények e vegyületeket vagy sóikat az enterális vagy parenterális alkalmazásra alkalmas gyógyászati .szerves vagy szervetlen közömbös hordozókkal, mint pl. vízzel, zselatinnal, tejcukor- 20 ral, keményítővel, maghéziumsztearáttal, talkummal, növényi olajokkal, gumival, polialkilénglikolokkal, vazelinnel stb. keverékben tartalmazzák. A gyógyászati készítmények szilárdak, pl. tabletta, drazsé, szuppozitórium, kapszula 25 alakúak, vagy folyékonyak, pl. oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Adott esetben sterilizálva vannak és, illetve vagy segédanyagokat, mint konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítővagy emulgeáló szereket, továbbá az ozmózis- 30 nyomás megváltoztatására sókat vagy puffereket is tartalmaznak. Ezenfelül egyéb, gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárást az alábbi példa szemlélteti. 35 Példa: 16,5 g 7-cián-l, 3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 175 ml ecetsav és 25 ml 40 víz elegyében feloldunk és 1 g platinaoxid jelenlétében közönséges hőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezünk. 5 óra elteltével egy további gramm platinaoxidot adunk hozzá. A hidrogenezést akkor szakítjuk meg, amikor a 45 számított mennyiségű hidrogénfelvétel kb. megtörtént. Ekkor a katalizátort leszűrjük és a szürletet vákuumban besűrítjük. A maradékot metilénkloridban feloldjuk és hideg, hígított kálilúggal mossuk. A szerves oldatot vákuumban 50 besűrítjük és a maradékot metüénkloridhan feloldjuk és aktivált alumíniumoxidon (aktivitásfok I) átszűrjük. Az első frakciók, éterből való átkristályosítás után, 7-cián-l,3,4,5-tetrahidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepm-2-ont adnak. 55 A visszamaradó anyalúgokat 180 g aktivált alumíniumoxidot tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, mimellett oldószerként éter/metilénklorid 75 : 25 arányú elegyét használjuk. Az első frakciókat (400 ml) elöntjük. A második frakció 60 (300 ml) 7-cián-l,3,4,5-tetrahidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont ad. Ezután 3 liter éter és metilénklorid 50 :50 arányú elegyét alkalmazzuk, amikoris további mennyiségű reakcióterméket kapunk. Éterből való átkristályosí- 65 tás után 134—135 C°-on olvadó halványsárga prizmákat kapunk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (1) általános képletű benzodiazepin-származékok — mely képletben Rx hidrogént vagy kis szénatomszámú alkil-csoportot, R2 hidrogént vagy halogént és R3 karbamii-, karbo-kis szénatomszámú alkoxi-, cián- vagy karboxi-csoportot jelent — és savakkal képezett addíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (2) általános képletű l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont — mely képletben RÍ, R2 és R 3 jelentése a fent megadott — redukálunk, az ily módon előállított, R3 helyén karfooxi^csoportot tartalmazó vegyületekben a karboxi-csoportot, kívánt esetben karbalkoxivagy karbamil-csoporttá alakítjuk, vagy az R3 szubsztituens helyén karbalkoxi-csoportot tartalmazó vegyületekben a karbalkoxi-csoportot kívánt esetben karbanil-csoporttá alakítjuk, és/vagy az R3 helyén kiarbamil-csoportot tartalmazó vegyületekben a karbamil-csoportot kívánt esetben cián-csoporttá alakítjuk és/vagy az Rx szubsztituens helyén hidrogént tartalmazó vegyületet az l-es helyzetben kívánt esetben alkilezzük és az ily módon előállított vegyületeket kívánt esetben savakkal képezett addíciós sóikká alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a redukálást hidrogénezéssel, nemesfém-katalizátor jelenlétében végezzük. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy katalizátorként platinát vagy palládiumot használunk. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az B.t szubsztituenst, amennyiben az kis szénatomszámú alkil-csoport, redukálás után, az (1) általános képletű vegyületek 1-nátrium-származékának kis szénatomszámú alkilszulfátokkal vagy alkilhalogenidekkel való reakciója útján visszük a molekulába. 5. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 7 -cián-1,3-di'hidr o-5-f enil-2 H-1,4-benzodiazepin-2-ont redukálunk. 6. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 7-cián-l,3-dihidro-l-kis szénatomszámú alkil-5-fenil-2H-l ,4-jbenzodiazepin-2~ont redukálunk. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 7-cián-l,3-dihidro-lHmetil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-or).t -redukálunk. 8. A 4. és 5. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja; azzal jellemezve, hogy 7--cián-1,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-2H-l,4-ben zodiazepin-2-ont alkilezünk. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 7-cián-l,3,4,5-?.
