152879. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fentiazinil-aminociklopropánok előállítására
152879 ő szerves oldószerben, 100—150 C° hőraiérsékle'ten hevítjük visszafolyató hűtő alatt, káliumkarbonát jelenlétében. Hasonlóképpen, ha a primer . amint metil-bisz^béta^klóretilj-aminnal reagáltatjuk, az N'-metil-piperazinil-származékhoz jutunk. A találmány szerinti eljárással nyerhető fentiazinil^szulfoxid és fentiazinü-szulfon származékok (oly (I) általános ' Iképletű vegyületek, amelyekben Z helyén SO ill. S02 csoport áll) 10 egyszerű módon nyerhetők a megfelelő fentiazinil-ammoci'klopropánokfból oxidáció útján; előnyösen a fentiazdnil-aminociklopropán oxalátját oxidáljuk, pl. hidrogénperoxid segítségével. Enyhe oxidáció útján, pl. peroxiddal etanolban, ^ a _ szulf oxidhoz jutunk, míg erélyesebb reakciókörülmények, mint peroxid jégeoetben, a szulfonszármazék-képződését eredményezik. A fentiekben általánosságban vázoltuk a találmány szerinti fentiazinil-ammociklopropán- 20 -származékok szintetikus előállításának főbb ki- / viteli módjíait. A szakmabeliek számára nyilvánvaló, hogy a leírt eljárásmódok számos különféle változata lehetséges. Ezek gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az- alábbi példák 25 szemléltetik, megjegyzendő azonban, hogy a lehetséges kiviteli módok köre egyáltalán nem korlátozódik ezekre a példákra. Megjegyzendő továbbá, hogy azokban az esetekben, amikor a példákban valamely . transz-izomer előállítási a0 módját ismertetjük, a megfelelő cisz-izomér kiindulóanyag alkalmazása útján hasonló módon állíthatjuk elő az említett termék transz-izomer j ét is. 35 1. példa: 117 g 2-klórfentiazin és 500 ml száraz toluol elegyéhez keverés közben, nitrogénáraimban 21,5 g nátriumamidot adunk. Az elegyet keverés 40 közben 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd a hevítést megszüntetjük és dime tilaminoetilklorid toluolos oldatát adjuk cseppenkint hozzá. Ez utóbbi oldatot oly módon „• állítjuk elő, hogy 144 g dimetilaminpetilklorid- 45 -hidrokloridot a lehető legkisebb mennyiségű vízben oldunk, majd hűtés közben 40%-os nátriumhidroxidoldat feleslegét adjuk hozzá, az elegyet nátriumkarbonáttal telítjük és toluollal ' éxtraháljuk. 50 A reakcióé-legyet azután keverés közben 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd -lehűtjük, 25 ml etanollal, azután 250 ml vízzel (ez utóbbit lassan hozzáadva) kezeljük. Az elkülönülő szerves réteget elválasztjuk, szárítjuk ( 55 és vákuumban bepáröljuk. A maradékot desztillálva, 2-klór-10-(2^dimetil3minoetil)-fentiaz'int kapunk, amely 0,8 mim Hg-oszlop nyomás alatt 195—200 C°-on desztillál át. 127 g fenti fentiazinszármazékot 1,2 liter ace- 60 tonban oldunk és az oldathoz keverés közben, eseppehkínt hozzáadjuk 71 metiljodid 200 ml á'Oetonnal készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőfokon 1 óra hosszát keverjük, majd leszűrjük. Az így kapott 2-klór-10-(2-dimetilami- 65-noetil)-fentiazin-metiljodid 230—231,5 C6 -on olvad. Hidroxid-alakban levő anioneserélő gyanta szuszpenzióját metanollal többször mossuk, majd a gyantát 500 ml metanolban szuszpendáljuk és a fenti fentiazin-metiljodid 75 g-jának 150 ml metanollal készített szuszpenzióját adjuk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat^kéverjük, majd leszűrjük és a szűrőn maradt gyantát metanollal mossuk. Az egyesített szűredéket vákuumban bepáröljuk és a maradékként kapott megfelelő fentiazin-metil^metoxidot vákuumban vízfürdőn hevítjük a gázfejlődés teljes lefolyásáig. A maradékot éterrel felvesszük és az oldószert. vákuumban elpárologtatjuk; az így kapott 2-klór-10-<vinilfentiazin olvadáspontja 78—80 C°. 2 g vízmentes réz(II)-szulfát por, és 100 ml száraz benzol elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk és keverés közben, cseppenkint hozzáadjuk 48,0 g 2-klór-10-vinil-fentiazin és 27,4 g etil-diazoacetát 150 ml száraz benzollal készített oldatát. A hozzáadás befejezése után az elegyet további 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd leszűrjük és a szűredéket vákuumban bepároljuk; maradékként etil-2-[10--(2J klóirferi(tiazinil)]-ci : klopropán-kaíboxilátot kaipunk. E karboxilát 200 ml etanollal készített oldatához keverés közben hozzáadjuk 15,0 g káliumhidroxid 50 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot szárítjuk és vákuumban bepároljuk; a kapott maradékot 200 ml forró telített nátriumhidrogénkarbonátoldatban szuszpendáljuk. A kapott szilárd eiklopropánkarbonsav-nátriumsót leszűrjük, 100 ml etanolban oldjuk, az oldathoz 200 ml vizet adunk és megsavanyítjuk; ily módon a transz-2-[10-(2-klórfentiazinil^-ciklopropánkarbonsavat kapjuk, amely 1Ö3—195 C°-on olvad. A nátriumsó leszűrésekor kapott vizes szűredéket megsavanyítjuk és az így kapott terméket éterrel extraháljuk.. Az éteres kivonatot bepároljuk és a maradékot benzollal eldörzsöljük; ily módon a cisz^2-[10-(2--klórfentiazinil)]-ciklopropánkaíbonsavat kapjuk, amely 173—175 C-on olvad. 6,35 g fenti transz-savat 60 ml acetonban oldunk, az oldatot 0 C° hőmérsékletre-hűtjük és 4,7 ml trietilamin acetonos oldatát és 3,2 ml etilkloroformiátot adunk az oldathoz. A kapott elegyet 15 percig keverjük, majd 2,6 g nátriumazid vizes oldatát adjuk hozzá. 30 percig keverjük az elegyet, majd jeges vízibe öntjük és toluollal éxtraháljuk. A megszárított toluolos kivonatot vízfürdőn hevítjük a savazid elbontása céljából. Azután az oldószert eltávolítjuk, amikoris maradékként transz-2-(10-2-klórfentiazinil)-ciklGipropil-izocianátot kapunk. 50 ml 3 mólos éteres metilmiagnéziumbromid-oldathoz kevarés közben a fenti izocianát 7,2. gjának éteres oldatát adjuk. Az elegyet 2-óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd 3
