152875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 10-(3-)1,3-dioxo-2,8-diazaszpiro(4,5)dekán-8-il(-propil)-fenotiazin-származékok előállítására
152875 lítva ez a vegyület — hozzávetőleg azonos erősségű neuroleptikus hatás mellett •— lényegesen csekélyebb toxicitásáival, továbbá gyengébb kataleptikus és erősebb adrenolitikus tulajdonságaival tűnik ki. Ezenkívül a kísérleti állatokon sokkal erősebben befolyásolja a .mesterségesen, például amfetamin alkalmazásával keltett izgalmi állapotot, mint a spontán (normális) motoros aktivitást. Az új vegyületek és sóik a pszichiátriában mint nyugtatók és neuroleptikumok nyerhetnek alkalmazást, előnyösen fiziológiailag alkalmazható vízben oldható sóik alakjában. A vegyületek gyógyszerként önmagukban vagy az enterális vagy parenterális alkalmazásra megfelelő gyógyszer-alakokiban-használhatók. Alkalmas gyógyszeralakok előállítása céljából szervetlen vagy szerves, fiarmakológiailag közömbös segédanyagokkal dolgozhatók fel. Segédanyagokként használhatók például tablettákhoz és drazsékhoz: tejcukor, keményítő, talkum, sztaarinsav stb.; injekciós készítményekhez: víz, alkoholok, glicerin, növényi olajok és hasonlók. Ezenkívül a készítmények alkalmas tartósító-, stabilizáló-, nedvesítőszereket, oldásközvetítőket, édesítőszereket és színezékeket,. ízesítőanyagokat stb. tartalmazhatnak. Az alábbi példákban, amelyek az eljárás végrehajtását szemléltetik, a találmány terjedelmét azonban semmiképpen sem korlátozzák,. a hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban közöljük, és korrigálatlanok. 1. példa. ' . 2-Klór-10-[3-(2-metíl-l,3-dioxo-2,8-diazaszpiro-[4,5]dékán-8-il)-propil]-f enotiazin. 10 15 20 45 27 g 2-klór-10-(3-klórpropil)-f enotiazin és 31,6 g 2Hmetil-2,8-diazaszpiro[4,5]dekán-li 3-dion (olvadáspontja 67°) keverékét 200 ml vízmentes xilolban 72 óra hosszat keverés közben forraljuk. A szobahőmérsékletre lehűtötj; reakciókeverékhez 200 ml vizet adunk, a szerves fázist elválasztjuk, és háromszor összesen 350 ml 15%-os vizes borkősav oldattal extraháljuk. Ezután a' savas kivonatokat szilárd káliumkarbonáttal 50 meglúgosítjuk, és a felszabadított bázisokat kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatokat vízzel mossuk, nátriuimszulfát fölött megszárítjuk, és 15 mm nyomás alatt bepárologtatjuk. A kapott sűrűn folyó olajat a savanyú fu- 55 marátba való átalakítása céljából a számított mennyiségű fumársavval 270 ml forrásban levő etanolban oldjuk. Lehűlés után kikristályosodik a 2-klór-10J [3-(2-metíl-l,3-dioxo-2,8-diazasapiro-J[4,5i]'dékán-j8-il)-4propil]-fenotiazin-hidrogénfu- 60 marat 203—205° olvadásponttal (csekély bomlás közben). 2. példa 2-Metoxi-10-[3-(2-mej til-l, : 3-dioxo-2,8--diazaszpiro'[4,5]dekán-8-il)-propil]-f enotiazin. Az 1. példával analóg módon 28 g 2-metoxi-10-(3-klórpropil)-fenotiazinból és 33,5 g 2-metil~2,8-diazaszpiro(4,5]dekán-l,3-dionból 200 -ml vízmentes xilolban a kívánt vegyületet kapjuk. A hidrögénfumarát etanolból átkristályosítva 189-J 193°-on bomlás közben olvad. 3. példa. 2-Metiltio-10-3-(2-metil-l,3-dioxo-2,8--diazaszpiro[4,5]dekán-8-il)-propil]-f enotiazin. Az 1. példával analóg módon 2-metiltío-10-(3--klórpropil)-fenotiazinból és 2-metil-2,8-diazaszpiro[4,5]dekán-l,3-dionból vízmentes xilolban a kívánt vegyületet kapjuk. A hidrögénfumarát etanolból átkristályosítva 178—180°-on bomlás közben olvad. 25 4. példa. 2-Trifluormetil-1043-(2-metil-l,3-dioxo-2,8--diazaszpir o{4,5] dekán-8-il) -pr opil] -f enotiazin. 7,25 g 2-trifluormetil-10-(3-klórpropil)-fenotiaziír és 8,54 g 2-metil-2,8-diazaszpiro>[4,5]dekán-l,3-dion keverékét 40 ml xilolban 48 óra hosszat bombaesSben 170°-on hevítjük. A cső tartalmát leszűrjük a kivált csapadékról, és a szűredéket vízzel semlegesre mossuk. Az oldatot nátriumszulfát fölött megszárítjuk, állati szénen^ átszűrjük, és az oldószert 15 mm Hg nyomás alatt 60—70°-on bepárologtatjuk. A sűrűn folyó maradványt ötszörös mennyiségű acetonban oldjuk, és az oldathoz számított mennyiségű metánszulfonsavat adunk. Kissé betöményítjük, és kristályosodni hagyjuk. A nyers metánszulfonátot etanolból való kétszeri átkristályosítással tisztítjuk. A tiszta 2-trifluormetil-10-[3-(2-metil-2,8-diazaszpiro[4,5]dekán-8-il)-prapil]fenotiazin-metánszulfonát 215—219°-on bomlás közben olvad. ' • 30 35 40 A hidroklorid etanolból átkristályosítva bomlás közben 254—256°-on olvad. 65 5. példa. 2-Acetil-10-[3-(l 2-metil-l,3-dioxo-2,8-diazaszpiro-[4,5]dekán-8-il)-propil]-f enotiazin. A 4. példával analóg módon 10,0 g 2-acetil-lÓ-(3-klórpropil)-fenotiazinból és 12,6 g 2-metil-2,8-diazaszpir o [4,5] dekán-1,3-dionböl kapj uk a kívánt vegyületet, amelyet átalakítunk a metán-szulfonátjává. Metanolból átkristályosítva 227—230°-on bomlás ködben olvad. 6. példa. 2-Bróm-10-[3-(2-metil-l,3^dioxo-2,8--diazaszpiro[4,5]dekán-8-il)-propil]-f enotiazin. A 4. példával analóg módon 6,7 g 2-bróm^lO-(3-klórpropil)-fenotiazinbol és 7,6 g 2-metil-2,8-
