152856. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,6,7,-11b-hexahidro-4H-pirazino-(2,1-a)-izokinolin-származékok előállítására
létű vegyületeket, hogy l-aminometil-1,2,'3,4--tetrahidroizokinolint valamely 1,2-di-X-etán-származékkal (.ahol X- jelentése megegyezik ^.a fenti meghatározás, szerintivel) egy vagy több lépésben reagáltatva 1,2,3,6,7,1 lb-hexahidro-4H-pirazino-[2,l-a]-izokinolinná (I képlet, R = H) alakítunk és ez utóbbit adott esetben a 2-helyzetben alkilezzük, acilezzük vagy amidinezzük. A kiindulóanyagként felhasználásra kerülő l-aminometil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin (A), valamint a megfelelő lHacilamidometil-1,2,3,4--tetrahiu^o-izokinolinok ismert módon állíthatók elő, a Journal of the American Chemical Society 71, 3405 (1949) közleményében leírt eljárással. Az egyéb (II) általános képletű kiinduló-i 15 anyagok szintén ismert módszerekkel állíthatók elő az (A) vegyületből vagy az 1-acilamidametil-vegyületekből. Így pl. az 1-acilamidometil-vegyületek lítiumalumíniumhidriddel lefolytatott redukciója útján 1-alkil- vagy 1-aralkilamino- 2 " metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolinokat kapunk. A (II) képletű vegyületek, különösen az (Á) vegyület valamely 1,2-di-X-etán-származékkal reagáltatva az (I) képletű l,2,3,6,7,llb-hexahidro-4H-pirazino-[2,l-a]-izokinolinná alakitha- 25 tők.át. 1,2-di-X-etán-származékként e célra pl. 1,2-dibrómetán, 1,2-diklóretán, 1,2-dijódetán, 1--klór-2j hrómetán, l-klór-2-jódetán, l-bróm-2--jódetán, etilénglikol, 2-klóretanol, 2-brómetanol, 2-jódetanol, etilénoxid, etilénkarbonát és etilén- 30 szulfit jöhetnek tekintetbe. E vegyületeknek az (A) vegyülettel való reagáltatása az N-alkilezési reakciók esetében ismert módon folytatható le. Ha e célra halogénvegyületeket alkalmazunk, jakkor előnyösen ek- 35 vimolekuláris arányban alkalmazhatjuk ezeket, valamely bázis,, mint nátrium- vagy káliumhidroxid, nátrium- vagy káliumkarbonát, trietilamin vagy piridin jelenlétében. A reakció lefolytatható oldószer nélkül, dolgozhatunk azon- 40 bah valamely hozzáadott oldószer, mint metanol, etanol, benzol, acetonitril vagy víz. jelenlét tében is. A reakció előnyösen melegítés mellett megy végbe; a reakeióelegy adott esetben az alkalmazott oldószer forrpontjáig menő hőm ér- 45 sékletre hevíthető, a reakció befejeződéséhez 10 perctől 5 óráig.terjedő idő lehet szükséges. A (II) képletű vegyület etilénglikollal való reagálfcatása Raney-nikkel jelenlétében folytatható le, amikor is célszerűen nagyobb, 200 atm-ig ter- 50 jedő nyomás alatt,, magasabb, 300 C°-ig menő hőmérsékleten dolgozhatunk. A reakció felemelt hőmérsékleten való lefolytatása olyan esetekben is ajánlatos, amikor, a (II) képletű vegyületet a fentebb említett gyűrűs etilénszármazékok vala- 55 melyikével reagáltatjuk. A (II) képletű vegyületeknek, különösen az (A) vegyületnek az (I) képletű vegyületekké való átalakítása több lépésben is lefolytatható. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy az (A) vegyü- 60 letet egy a fent említett etánszármazékoknál magasabb oxidációs fokú 1,2-di-X-etán-származékkal reagáltatjuk az első lépésben és azután redukáljuk a terméket, vagy pedig az említett magasabb oxidációs fokú vegyülettel való rea- 65 4 gáltatást közvetlenül redukáló reakció körülmények között is lefolytathatjuk. így pl. lefolytatihatunk ilyen reakciókat oxál&awal vagy ennek valamely reakcióképes származékával, különösen rövidszénláncú alkilészterével, mint oxálsav-dimetilészterrel, oxálsav-dietilészterrel, vagy pedig . oxalilkloriddal, oxalilbromiddal, oxálsav-félészter-halogenidekkel, mint oxálsav-monometilészter-klariddal vagy oxálsav-monoetilészter-klo'riddal, diciánnal, klór-, bróm- vagy jódecetsavval vagy ennek származékaival, mint klóracetilkloriddal, brómacetilbromiddal, klór-, bróm- vagy jódecetsav-alkilészterekkel, mint klórecetsav-metil- vagy -etilészterrel, brómecetsav-metil- vagy -etilészterrel, klór- vagy brómacetonitrillel, glikolsavval vagy glioxil-savval, vagy ezek funkcionális származékaival, klór-, bróm- vagy j ódacetaldehiddel, glikolaldehiddel, glioxállal vagy ezek funkcionális származékaival, mint klóracetaldehid-dietilacetállal, bróm.acetaldehid-dietilacetállal vagy glioxál-tetraalkilacetálokkal is. E reakcióhoz kb. a fent említetteknek megfelelő reakció körülmények alkalmazandók, az eljárás kiviteli módjának megválasztása során azonban figyelemmel kell lenni az alkalmazott etánszármazékban jelenlevő funkcionális csoportok reakcióképességének mértékére. így pl. az erősen reakcióképes oxalilklorid alkalmazása esetén viszonylag enyhe reakciókörülmények között, hidegen megy végbe a reakció, míg oxál-észterek alkalmazása esetén a reakció már szobahőfokon magától megindul, befejezéséihez azonban hevítés szükséges. Oldószerekként ilyen esetekben is a fent említettek kerülhetnek felhasználásra. A kapott közbenső termékeket, amelyekben a kívánt (I) képletű termék gyűrű-rendszere már jelen van, e közbenső termékek jellegétől függőén különböző módszerekkel redukálhatjuk, így pl. a közbenső termékekben jelenlevő karbonilcsoportok komplex hidridekkel, mint lítiumalumíniumihidriddel könnyen metiléncsoportokká redukálhatok. E célból a közbenső terméket éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban oldjuk és az oldatot 1—8 óra hosszat forraljuk a hidriddel. A reakcióelegy feldolgozása a hidrid feleslegének elbontása után, a szokásos módon történhet. A kapott közbenső termékek katalitikus hidrogénezéssel is redukálhatok. Erre a célra előnyösen rézkrómoxid-katalizátorokat használhatunk, magasabb hőmérsékleteken (400 C°-ig), nyomás alatt (300 atm-ig) dolgozva, mimellett oldószerként a reakció szempontjából közömbös szerves oldószereket, előnyösen rövidláncú alkoholokat alkalmazhatunk. Ha az (A) vegyületet többlépéses eljárással alakítjuk át oly (I) képletű termékké, amelyben R helyén hidrogénatom áll, előnyös lehet a molekula bizonyos funkcionális csoportjait védő-csoportok rávitele útján megvédeni, majd a védőcsoportokat utólag eltávolítani. így pl. eljárhatunk oly ' módon, hogy valamely l-acilamidometil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolint, előnyösen a benzamido-származékot etilénoxiddal rea<?
