152854. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-alfa-alkil-3,4-dihidroxifenil-alaninok előállítására

152854 12 Hőmérséklet Túltelítettség Beoltó •Tiszta termék Optikai Oldószer C° g/liter kristály g/liter g/liter tisztaság % 95%-os etanol 25—30 10 8,5 3,4 99 aceton 25—30 12 5,4 5,4 96 metiletil-keton 25—30 12 5,1 5,6 100 metil-izobutil-keton 25—30 12 5,6 3,1 100 dioxán 25—30 15 5,3 4,1 98 formamid 25—30 12 8,9 5,8 97 5. példa: ' 15 DL-alfa-acetamido-alfa-vanülil-propionitril közvetlen rezolválása acetonitrilben, folytonos műveletben Az eljáráshoz alkalmazásra kerülő készülék 20 hároim edényből áll, amelyek mindegyike keverővel és a hőmérséklet szabályozására alkalmas szervekkel van felszerelve. A három edény csővezetékkel körben össze van kötve egymással; a vezetékek mindegyike egy belső szűrővel 25 kezdődik és egy szivattyún keresztül vezet a következő edénybe. A körfolyamatban az első edény, amely az oldásra szolgál, fel van még szerelve a szilárd racemát és az oldószer hozzáadagolására szolgáló eszközökkel is. A másik két 30 edény a D-izomér, ill. L-izomér kristályosítására szolgál. Ez a berendezés a következőképpen működik: az oldóedénybe 2 liter acetonitrilt töltünk, amely némi alfa-acetamidoMalfa-vanillil-propionitrilt 35 tartalmaz, majd megkezdjük a keverést. Ezután ebbe az oldóedénybe 69 g DL-alfa-acetamido^alfa-vanillil^propionitrilt adagolunk be és a hőmérsékletet 35 C-ra állítjuk be. 1 óra múlva az oldatot átvezetjük a D-kristályosító- 40 ba, 20 ml/perc sebességgel. A kristályosítóba átvitt szüredéket 35—40 C° hőmérsékleten tartjuk. Eközben szakaszosan acetonitrilt adagolunk az oldóedénybe, a folyadékszint fenntartása céljából. Az oldó-edénybe szilárd DL-vegyületet is 45 adagolunk olyan mértékben, ahogyan a szilárd fázis fenntartása céljából szükséges. Amikor a D-kristályosító edény már 0,6 liter oldatot tartalmaz, megkezdjük a folyadék átáramoltatását az L-kristályosító edénybe, 20 ml/perc áramlási 50 sebességgel. Az L-kristályosító edényben is 35— 40 C° hőmérsékleten tartjük a szüríedéket. Amikor az L-kristályosító már 0,6 liter szüredéket tartalmaz, megkezdjük a folyadék visszakeringtetését az oldó-edénybe, ugyancsak 20 ml/perc 55 áramlási sebességgel. 20 perccel a folyadékoknak az egyik edényből ä másikba történő átszivattyúzásának megkezdése után a kristályosító edényeket 26 C° 60 hőmérsékletre hűtjük le. A D-kristályosító edénybe 18 g D-izomér t, az L-kristályosító edénybe pedig 18 g L-izomért adunk. 5 órai kristályosítás után mindegyik kristályosítóból a kikristályosodott terméket szűréssel elkülönít- 65 jük, 2X15 ml hideg, acetonitrillel mossuk és vákuumban megszárítjuk. A fenti módon kapott termékek mennyisége: 33,5 g D-izomér és 30,3 g L-izomér; a termékek optikai tisztasága meghaladja a 95%-ot. Az eljárás termelőképessége 5,2, ill. 4,4 g/óra/liter D-, ill. L-izomér (600 ml kristályosítási térfogatra számítva). 6. példa: A D-alfa-acetamido-alfa-vanillil-propionitril racemizálása 10 g D-alfa-aicetamido-alfa-vanillil-propionitrilt és 100 mg nátriumcianidot 4 ml dimetilszulfoxidban szuszpendálunk és a szuszpenziót nitrogén-.g'ázzal átöblítjük. Az elegyet keverés közben, gyorsan (1 perc alatt) forrásig hevítjük és 3 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az összes szilárd anyag feloldódik és egy halványsárga színű oldatot kapunk. Az elegyet azután gyorsan lehűtjük 60—70 C° hőmérsékletre (kb. 1 perc alatt) jégfürdő segítségével. A dimetilszulfoxido't vákuumban, 60—70 C° hőmérsékleten kb. 1—2 perc alatt ledesztilláljuk. A visszamaradt barna viszkózus szirupszerű anyaghoz 0 C° hőmérsékleten keverés közben gyorsan hozzáadunk 10 ml 0,6 n sósavoldatot és. az elegyet 5—10 C° hőmérsékleten tartjuk. Ezt a műveletet hidrogéncianid felszabadulására Való tekintettel óvatosan kell végezni. Az elegyet 5 C° hőmérsékleten további 30 percig keverjük, míg a termék ki nem kristályosodik. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, 1— 1 ml vízzel kétszer, majd 0,5—0,5 ml hideg szék. butanollal kétszer mossuk. Ily módon 916 mg DL-alfa-acetamido-alfa-vanillil-j

propionitrilt kapunk, amely 171—176 C°-on olvad; tisztasága 96—97%. A terméket további tisztítás céljából forró vizes szék. butanolban oldjuk, az oldatot aktívszénnel kezeljük, majd a kristályosítás megindítása céljából lehűtjük és a képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük. 7. példa: L-alfa-amino-alfa~vanillil-propionamid~ -hidroklorid 300 ml 37%-os sósavba —15 C° hőmérsékleten addig vezetünk be sósavgázt, míg 83 g só-