152853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ariloxi-karbonsavak gyógyászatilag hatásos új organoszulfinil- és organoszulfonil-származékainak előállítására
13 152853 14 -diklór-4'-hidroxi-acetofehont kapunk, 153—155 C° olvadásponttal. Elemzési eredmény C8 H 6 Cl 2 0 2 -re vonatkoztatva: Számított%: C 46,86; H 2,95; Talált%: C 47,69; H 3,01. B lépés: (2,3-diklór-4Hacetil-fenoxi)-ecetsav előállítása Hűtővel, szárítőcsővel, nitrogén-bevezető csővel és csepegtetőtölcsérrel ellátott egyliteres, háromnyakú gömblombikba 450 ml etanolt és 3,79 g (0,165 mól) ^fém-nátriumot adagolunk be. A reakció lejátszódása után az oldatot 30,75 g (0,15 mól) 2,3-diklór-4-acetil-fenollal és 30,06 g (0,18 mól) etil-bróm-acetáttal kezeljük, majd két órán át visszafolyó hűtő alatt melegítjük. Vízben oldva 16,83 g (0,3 mól) nátrium-hidroxidot adunk hozzá, majd az oldatot egy órán át visszafolyó hűtő alatt forraljuk. Az etanolt atmoszferikus nyomáson ledesztilláljuk a reakcióelegyről. Á visszamaradt vizes oldatot tömény sósavval kongóvörösre megsavanyítjuk, lehűtjük, majd négyszer extraháljuk 300—300 ml éterrel. Az egyesített éteres extraktumokat nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 500 ml xilolból átkristályosítjuk. Ilyen módon 32,2 g (85%) (2,3--diklór-4-acetil-fenoxi)-ecetsavat kapunk, 154— 156 C° olvadásponttal. Elemzési eredmény C10 H 8 Cl 2 O 4 -re vonatkoztatva: , Számított%: C 45,67; H 3,07; Cl 26,96; Talált%: C 45,60; H 2,92; Cl 26,78. C lépés: [2,3-diklór-4-(3-dimetil^amino-propionil)-fenoxi]-ecetsav-hidroklorid előállítása 15,8 g (0,06 mól) (2,3-diklór-4-áoetil-fenoxi)-ecetsavat, 4,94 g (0,06 mól) dimetil-aniin-hidrokloridot, 1,98 g (0,066 mól) paraformaldehidet és 2 ml jégecetet vízmentes körülmények között egyesítünk és melegítünk gőzfürdőn két órán át, időnként részleges vákuumot alkalmazva a reakció során képződött víz eltávolítására. A szilárd terméket 500 ml 90%-os vizes etanolban oldjuk, szűrjük, majd 400 ml éterrel kezeljük. Ilyen módon 9,9 g (46%) mennyiségben kapjuk a címben megadott vegyületet, 194—196 C° olvadásponttal. Elemzési eredmény Ci3 H 15 Cl 2 N0 4 .HCl-re vonatkoztatva: Számított%: C 43,78; H 4,52; N 3,93; Talált%: C 43,91; H 4,57; N 3,71. D lépés: 7:2,3-diklór-4-[3-/(2-karboxi-2Hamino-etil)-merkapto/-propionil]-f enoxi :/-ecetsav-hidroklorid előállítása 835 mg (0,00234 mól) [2,3-diklór-4-<3-dimetil-Tamino-propionil)-fenoxi]-ecetsav-hidrokloridot 25 ml vízben szuszpendálunk, majd a szuszpenziót élénk keverés közben kezeljük 394 mg nátrium-hidrogén-karbonátnak 10 ml vízzel készített oldatával. Ezután 410 mg (0,00234 mól) 5 cisztein-hidrokloridot, továbbá 394 mg nátrium-hidrogén-karbonátnak 10 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. A reagenseket gőzfürdőn gyorsan felmelegítjük 60 C°-ra, majd a reagen. seket eltávolítjuk a gőzfürdőről és 25 C°-ra 10 hagyjuk lehűlni. Az oldatot 4n sósav-oldattal kezeljük, és így a pH-t 1,5-re állítjuk be. Az elkülönülő 900 mg (89%) ,/:2,3-diklór-4-[3-/(2-• -karl boxi-2-amino-etil)-merkapto/-propionil]-f enoxi :/-ecetsav-hidrokloridot oldjuk 0,5 ml 6n só-15 sav-oldatot tartalmazó 16 ml etanolban, majd szűrés után az oldatot 220 ml éterrel kezeljük. A terméket szűrjük és szárítjuk; op.: 176—177 C°. 20 ' Elemzési eredmény CuHigClaNOeS.HCl-re vo' natkoztatva: Számított%: C 38,86; H 3,73; N 3,24; Cl 24,58; Talált%: C 38,70; H 3,93; N 3,18; Cl 24,74. 25 E lépés: [2,3-di'klór-4-/3~(2-karboxi-2-amino-etil)-szulfinil-propionil/-fenoxi]-ecetsav előállítása ' f Ezt a vegyületet az, 1. példa G lépésében le-30 írthoz hasonló módon állítjuk elő, azonban a ![.2,3-diklór-(4-/2-(metil-merkapto-metil)-butiril/-í -fenoxi]-ecetsavat / :2,3-diklór-4-[3-/(2-karboxi-2--amino-etil)-merkaptoi/-propionil]-fenO'XÍ:/-ecetsavval helyettesítjük. 35 F lépés: [2,3-diklór-4-/3-(2-karboxi-2-amino-etil)-szulfonil-propionil/-fenoxi]-ecetsav előállítása 40 Ezt a vegyületet a 2. példáiban leírthoz hasonló módon állítjuk elő, azonban a [2,3-diklór-4-/2-(m,etil-merkapto-etil)-butiril/-ifenoxi]^ecetsavat / :2,3-diklór-4-[3-/(2-karboxi-2-amino-etil)-merkapto/-propionil]-fenoxi :/-ecetsawal helyet-45 tesítjük. \ A következő példa a találmány szerinti szulfoxíd- és szulfon-származékoknak olyan módon történő előállítását példázza, amikor valamely [4~(2-alkilidén)-alkanoil-fenoxi]-ecetsavat mer-50 kaptánnal kondenzálunk. 5. példa: [2,3-Diklór-4-/2-etil-3-(m.etil-szulfinil)-butiril/-55 -f enoxi]-ecetsav és, [2,3-diklór-4-(2-etil-3-mezil-butiril)-fenoxi]-ecetsav előállítása 60 A lépés: 2,3-diiklór-4-(2-etil-butiril)-fenol előállítása 53,11 g (0,3 mól) 2,3-diklór-anizol, 350 ml szén-diszulfid és 80,77 g (0,6 mól) 2-etil-butiril-klorid elegyét vízmentes körülmények között (55 40,00 g (0,3 mól) alumínium-kloridporral kezel-7
