152793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-alkil-19-nor-szteroidok előállítására
152793 gátló, ösztrogén és ovulációgátló hatásuk folytán. E vegyületek előállítása a fent leírthoz hasonlóan, a 3-helyzetben helyettesítetlen vegyületek előállításával analóg módon történik, csu- 5 pán a 3-halogénnhelyettiesítő reduktív lehasításának mellőzésével. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasználásra kerülő vegyületek előállítását pl. a „Steroids" .1, 317 (1963) közle-mé- 10 nye ismerteti; előállíthatók e vegyületek a meg-felelő 17-hidroxi-vegyületek észterezése vagy éterezése útján is. A kiinduló-vegyület 17-helyzetében jelenlevő éter- vagy észter-csoport általában olyan jel- 15 legű, hogy kevésbé könnyen szappanosodik el, mint a találmány szerinti eljárás első lépésében bevezetendő 3-enolészter-csoport. Az ilyen célra alkalmas védőcsoportok példáiként éter-csoportok, mint a terc. butiléter- vagy tetrahidropira- 20 niléter-csoportf vagy észtercsoportok, mint- a karbonát-, trimetilaoetát- vagy benzoát-csoport említhetők. A kiindulóanyag 3-enól-acilezése bármely önmagában ismert módszerrel, pl. a vegyület acil- 25 kloriddal és karbonsavanbidriddel szerves bázis, mint piridin jelenlétében, vagy karbonsav-anhidriddel savas katalizátor, mint p-toluolszulfonsav vagy dinitrobenzioszulfonsav jelenlétében történő reagál tatása útján folytatható le. 30 A fcapott zl3 ' 5 -3-aciloxi-vegyület 3- és 4-helyzetű szénatomja közötti kettőskötés redukálását ezután alkálifém bórhidriddel, pl. nátriumbórhidriddel végezhetjük. E redukció folyamán egyidejűleg a 3-aciloxi-csoport is 3-bidroxicso- 35 porttá alakul át. A redukciót valamely erre alkalmas szerves . oldószerben, rendszerint víz jelenlétében végezi zük. Erre alkalmas oldószerek példáiként a következők említhetők: rövidszénláncú alifás al- 40 koholok, mint metanol, etanol, propanol vagy terc. butanol, alifás éterek, mint dimetiléter, dietiléter vagy metil etiléter, továbbá dioxán "'és tetrahidrofurán. Ezután a 3-helyzetű hidroxilcsoportot halo- 45 génatomra cseréljük ki. Ez az átalakítás pl. foszfortrikloriddal, foszforpentakloriddal, tionil. kloriddal; foszforoxikloriddal, fosztfortribromiddal, foszforpentabromiddal vagy tionilbromiddal való kezelés útján történhet. 50 A SHhidroxi-vegyületet előnyösen a megfelelő 3-klór-vegyületté alakítjuk át; erre a célra rendszerint- tionilkloridot alkalmazunk. Az így kapott As -3~halogén-7, a-alkil-vegyületből először a 34ialogénatomot hasíthatjuk le, 55 majd bevihetjük a szteroid-molekulába a 17-helyzetű módosító csoportot. Ez utóbbiak bevitele azonban — a kívánt végterméktől függően — a S-Jhalogénatom lehasítása nélkül is történhet. 60 , A 3-halogénatom lehasítását redukció útján oly módon, hajthatjuk végre, hogy a 3-halogén-szteroidot primer amin vagy cseppfolyós ammónia jelenlétében ^k^álifémmel kezeljük; lefolytatható azonban a. Redukció alkálifémmel és : 65 alkohollal, pl. nátriummal és etanollal, vagy pedig Raney-nikkellel alkohol, pl. etanol jelenlétében. A redukciót előnyösen alkálifémmel, cseppfolyós ammóniában végezzük. Az így kapott zl5 -7, a-alkil-17, £4údroxi-19--norandrosztén-vegyületet azután ismert módon a megfelelő 17-oxo- vagy 17-hidroxi-17 a-alkil-szteroiddá alakíthatjuk át. oxidáció, majd ki-' várit esetben szénhidrogén-íémvegyülettel lefolytatott addíciós reakció útján. A 17->hidroxil-csoportot ismert módon, pl. Oppenauer módszerével vagy) krómtrioxiddal oxidálhatjuk. A 17-helyzetben történő alkilezés oly módon folytatható le, hogy a megfelelő 17-oxo-vegyület 17-keto-csoportját valamely telített vagy telítetlen szénhidrogén fémszármazékával hozzuk addíciós reakcióba. Ez a fémszármazék Grignard-vegyület pl. a kívánt szénhidrogén magnéziumbromidja, vagy pedig egy alkil-litiumvegyület lehet. A 17-hidroxi-17-alkinil-vegyületek előállítása céljából a találmány szerinti eljárás egy különleges kiviteli módja értelmében oly módon járhatunk el, hogy a 17-oxo-szteroidot egy hármaskötést tartalmazó szénhidrogénnel reagáltatjuk alkálifém vagy alkálifémvegyület, mint alkáliamid vagy alkálialköholát jelenlétében, vagy pedig egy hármaskötést tartalmazó telítetlen szénhidrogén fémvegyületét, pl. alkálifém- vagy alkáliföldfém-vegyületét addition áljuk a kiindulóanyag 17-keto-csoportjára A fent leírt eljárásokkal egyenértékűnek és így a szabadalom oltalmi körébe tartozónak kell tekinteni a kívánt -17-hidroxi-17a-alkil- vagy alkenil-vegyületek előállításának oly módját is, amelynek során a 17-oxo-szteroidot először egy 17-hidroxi-17-awalkenil vagy 17-alkenil- vegyületté alakítjuk át addíciós reakció útján, majd az így kapott vegyületet alakítjuk redukcióval, pl. katalizátor, mint nikkel vagy báriumszulfátra felvitt palládium jelenlétében történő hidrogénezés útján a megfelelő 17-alkenil- vagy 17-alkil^vegyületté. Ez a módszer legtöbbnyire előnyösébb, mint az, amelynél az addíció egyszerre történik, minthogy a hármaskötést tartalmazó telítetlen szénhidrogén fémvegyületének az adciós reakciója rendszerint jobb termelési hányaddal megy végbe, mint az alkán- vagy alkén-fémszármazékkal lefolytatott addíció. A végtermékben a 17nhelyzetben esetleg jelenlevő szémihidrogén-^gyök pl. a következők valamelyike lehet: metil-, etil-, propil-, butil-, izopropil-, vinil-, propenil-, allil-, metallil-, etinil-, propinil-, propagil- vagy butinil. A fent leírt eljárási módok bármelyike szerint előállított szekundér vagy tercier 17-hidroxi-szteroidok kívánt esetben észterezhetők is. Az észterezéshez szervetlen savak, mint foszforsav, vagy pedig telített vagy telítetlen 1—30 szénatomos szerves karbonsavak alkalmazhatók. Az észterezés bármely, a 17-hidíoxi^szteroidok pl. savakkal, savanhidridekkel vagy savha. logenidékkel történő reagáltatására önmagában ismert módszerrel lefolytatható. Az észterezéshez felhasználható szerves kar-2
