152782. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16alfa,17alfa-dihidroxi-pregn-4-én-20-ono- és pregna-4,6-dién-20-ono (3,2-c) pirazol vegyületek előállítására
1527! 15 -16a,17a-izopropilidéndipxi-8-m.etil-20-O'XO-4,6--pregnadieno-[3,2-c]-pirazol 2'-fenil- és' 2'-(p-fluorfenil)-származékait, a 214hid:roxi-16« 17«--izopropilidéndioxi-6^metil-20-oxo-4,6-pregnadieno-[3,2-e]-pirazolt, a 21-hidroxi-16«,17«-izo- 5 propilidéndioxi-6Hm:etil-20^oxo-4,6-<pregnadieno-[3,2-c]-pi;razol-21-aicetátot és a 16«,17«-21-tri-hidroxi-6-metil-20-oxo-4,6-pregnadieno-[3,2-c]-pirazolt kapjuk. 10 4. példa A következő c) reakcióvázlatra vonatkozó műveletek elsősorban 17ö,l 21-dihidroxi-4-píregnén-3,20-dion kiindulási anyagra vannak leírva, 15 azonban általánosan alkalmazhatók egyéb a c) reakcióvázlaton feltüntetett kiindulási anyagokra is. , 500 mg 17«,21-hidroxi-4-p.regnén-3,20-dion, 4 ml etilénglikol, 25 ml benzol és 25 mg p-to- 20 luolszulfosav keverékét Dean Stark vízleválasztó feltéttel és visszafolyató hűtő alatt forraljuk 8 óra hosszat. A reakciókeveréket ez^ .után lehűtjük és keiwés piridint és etilacetátot adunk hozzá. Híg nátriumhidrogénkarbonát ol- 25 dattal való extrahálás után a szerves fázisokat szárítjuk és az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk. A teljes nyersterméket 2 ml piridinben- és 2 ml ecetsavanhidridfoen oldjuk, majd éjjelen keresztül szobahőmérsékleten állni hagy- 30 juk, majd a reakciakeveréket szárazra pároljuk forgó bepárlóban olajszivattyú alkalmazásával. A maradékot etilaeetátban oldjuk és híg nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk. Az etilacetátos fázist ezután megszárítjuk és az etil- 35 acetátot vákuumban eltávolítjuk. Bázisos jellegű alumíniumoxidon való kromatografálás után 3,20-bisz(etiléndioxi)-17cl,!21-dihidroxi-5--pregnén-21-acetátot kapunk. 850 mg 3,204bisz-(etiléndioxi)-17«,21-dihidr- 40 oxi-5-pregnén-21-acetátot 5 ml piridinben oldunk és éhhez —5 C°-on mágneses keverővel való keverés köziben 0,45 ml tionilkloridot csepegtetünk. 18 óra eltelte után —5 C°-on a reakciókeveréket jéggel hűtött kevert nátrium- 45 hidrogénkarbonát oldatra öntjük. A terméket -etilaeetátban oldjuk és a kloroformos fázist ezután szárítjuk és desztillálással eltávolítjuk. Bázisos aüumíniuimoxidon való kromatografálás után 3,204bisz-(etiléndioxi)-21^hidroxi-J5,16-preg- 50 nadién-21 -acetátot kapunk. 465 mg 3,2<0^bisz-(etáléndioxi)-21-hidroxi--5,16- / -pregnadién-:21-acetát 10 ml benzolban és 0,3 ml piridinben készített oldatához cseppenként 5 ml benzolban oldott 266 mg ozmiumtetroxi- 55 dot adagolunk keverés közben. Egy óra eltelte után 1:2 ml metanolt adunk hozzá és 1,3 g nátriumszulifát, valamint 1,3 g káliuimhidrogénkaiibonát 18 ml vízben készített oldatát adagoljuk hozzá. A reakciókeveréket három óra 60 hosszat élénken keverjük, majd leszűrjük. A vöröses-barna. szilárd anyagot összegyűjtjük és felmelegített etiliacetáttal kimerítően extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk és szárazra pároljuk. Metanolból való át- g5 16 kristályosítással 3,20-4?isz(etiléndioxi)-16a ,17 a ,21--trihidroxi-5-pregnén-21-acetátot kapunk. 150 mg 3r 20^bisz(etiléndioxi)-16a,17«,21-trihidroxi-5-pregnén-21-acetátot 3. ml jégecetlben gőzfürdőn húsz percig ímelegítünk, ezután jég és víz keverékére öntjük, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk, míg savassága eltűnik. A szárított kloroformos fázis bepárlása során oly maradékot kapunk, amelyet bázisos alumíniűmoxidon való kromatografálás útján tisztíthatunk. A kromatografálás során oly frakciót nyerünk, amely metanolból való kristályosítás után 2Q-etiléndioxi-16«, 17«2il-trihidroxi^-pregnén-S-on-Sl-acetátból áll. A fenti termékből 500' níg-ot 2,4 ml tiszta metanolban oldunk és 0,9 ml 1,33 n metanolos nátriummetoxiddal reagáltatjuk szobahőmérsékleten nitrogénlégköriben tíz percig. A^ alkoxidot ecetsavval semlegesítjük és a keveréket bepároljuk, majd n-hexánt párolunk le a maradékról. Az így nyert újabb desztillációs maradékot vízzel mossuk, szűrjük és súlyállandóságig szárítjuk, amikor is 20-etiléndioxi-16«,17«, 21 -trihidroxi-4-pregnén-3-ont kapunk. 610 mg 20-etiléndioxi-16a,17a,21-trihidroxi-4--pregnén-3-ont '50 ml vízmentes benzolban nitrogén atmoszférában 1 ml etilforrniáttal és 450 mg 54%-os ásványolaj os szuszpenzióval keverünk szobahőmérsékleten 19 óra hosszat, majd további 1 ml etilformiátot és 350 mg nátriumhidridet adunk hozzá. Két óra eltelte után a reakciókeveréket jégfürdőn lehűtjük és feleslegben alkalmazott nátriumdihidrogénfoszfát oldatával megsavanyítjuk. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist éterrel, etilacetáttal és metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat 'nátriumhidrogénkarbonáttal extraháljuk a szennyezések eltávolítása végett. A .termékét ezt követően 2%-os nátriumhidroxiddal extraháljuk. Az alkalikus kivonatok híg sósavval való megsavanyítása után a terméket nyerjük, amelyet metilénkloridban oldunk fel. Az így kapott oldatot szűrjük és szárazra pároljuk, amikor is 20-etiléndioxi-16<:( , 17«,21-trihidroxi-2-hidroximiei tilén-4-pregnén-3--ont és/vagy ennek formiátészterét nyerjük. 25 mg 20-etiléndioxi-16«,17«,2íl-trihidroxi-2--hidroxi-jmetilén-4-pregnén-3-ont és/vagy formiátészterét feloldunk 0,6 ml etanolban. 0,48 ml hidrazinhidrátot 0,96 ml etanolban oldunk és ebből 0,03í2 ml-t adunk az előbbi etanolos oldathoz, majd az így kapott reakciókeveréket nitrogén légkörben 45 percig forraljuk. Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot felmelegített metilénkloriddal oldatba visszük. A metilénkloridos oldatot szűrjük az oldhatatlan anyagok eltávolítása végett, majd szárazra pároljuk. A maradékot 3 ml metanolban és 0,5 ml metanolos nátriummetoxid oldatban ismét feloldjuk és nitrogénlégkörben 10 percig forraljuk. Az alkoxidot ecetsavval semlegesítjük és a keveréket etilacetáttal hígítjuk, majd vízzel mossuk. Az oldatot megszárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, ami-8
