152768. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aminokarbonsavamidok előállítására
5 " drazsé, szuppozitórium, kapszula alakúak, vagy folyékonyak, pl. oldatok, szuszpenzióik vagy emulziók lehetnek. Adott esetben sterilizálva vannak és illetve vagy segédanyagokat, mint konzerváló, stabilizáló, nedvesítő vagy emuige- 5 áló szereket, az ozmózis nyomás megváltoztatására sókat vagy puffereket tartalmazhatnak. Még egyéb gyógyászatilag hasznos adalékokat is tartalmazhatnak. 10 1. példa: a) 20 g N-karbobenzO'Xi-D-leuein-metilésztert 150 ml etanolban feloldunk és 10 ml hidrazinhidrátot adunk hozzá. Az elegyet 3 napig kö- 13 zönséges hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az elegyet besűrítjük és az N-karbobenzoxi-D-leucin-hidrazidot éterrel kicsapjuk. Olvadáspont 120—121 C° [ecetészter-petroléterből], b) A kapott hidrazid 5,6 g-ját 45 ml In só- 20 savban és 10 ml jégecetben feloldjuk. Az oldathoz —5 C°-on 10 ml vízben oldott 1,4 g nátriumnitritet csepegtetünk, amikoris az azid kezd kicsapódni. Az elegyet egy félóra elteltével eoetészterrel extraháljuk és a kivonatot vízzel, 25 nátriumbikarbonát-oldattal és ismét vízzel, jég hozzáadása közben mossuk és végül nátriumszulfáton szárítjuk. 2 órás, 0 C°-on való állás után az oldathoz 3,2 g D(-(-)-arnfetamin ecetészteres oldatát adjuk és az elegyet 24 óra 30 hosszat hűtőszekrényben állni hagyjuk. Ezután az ecetészteres oldatot nátriumbikarbonát-oldattal, sósavval és vízzel mossuk, majd megszárítjuk és besűrítjük. -Az így kapott N-karbobenzoxi-D-leutin-[D(+)-l-fenil-propil-(2)]-amid 143- 35 145 C°-on olvad (etanol/vízből). H23 D = +34° (c= 1,35 metanolban). c) A kapott karbob enzoxi amid 25 g-ját 200 ml jégecetben feloldjuk és kb. 2 g palládiumszén hozzáadásával hidrogénezzük. Az oldatot szűrés 40 után ^csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot sósavval extrahálj ük, a kivonatot éterrel mossuk, a savanyú vizes fázist ammóniával meglúgosítjuk, ecetészterrel extraháljuk és az ecetészteres oldatot szárítás után bepároljuk. 45 Az így kapott D-leucin~[D(+)-l-fenil~propil-(2)]-amid szublimálás után 35—36 C°-on olvad. (a)23D = -1-0,4° ±1° (c=l,2 metanolban). 2. példa.: , 50 a) 4,8 g (20 mmol) N-karbobenzoxi-L-szerint és 2,8 ml (20 mmol) trietilaimint 60 ml tetrahidrofuránban feloldunk és —10 C°-on 1,9 ml j(20 mmol) klórhangyasavetilósztert adunk hozzá. 55 30 perc elteltével 0 C°-on 2,7 g (20 mmol) D(+)-4amfetamint adunk hozzá és az elegyet 2 Óra hosszat közönséges hőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegynek vákuumban való bepárlása után a maradékot ecetészterben felvesszük, a 60 kivonatot In sósavval, 10%-os kálíumhidrogénkiarbonát-oldattal, vízzel és telített konyhasó-oldattal mossuk, majd megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A szilárd, maradékot kloroförm/széntetrakloridból átkristályo- 65 6 sítjuk. Ily módon 3,5 g (49%) N-karbobenzoxi-L-szerin-[D(+)-l-fenil-propil-(2)]-amidot kapunk, olvadáspont 125—132 C°. Az olvadáspont további átkristályosítás után 129—131 C°. (a:)27D = _8,6° (c = 1,06 metanolban). b) A kapott karbobenzoxiamid 18,6 g-ját (52 mmol) 200 ml jégecetben 3 g 10%-os palládiumszénnel addig hidrogenolizáljuk, amíg az elillanó gázban már nem mutatható ki C02. Szűrés után 100 ml 2n metanolos sósavat adunk hozzá, majd az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. Ily módon 9,2 g (62%) L^sz:erin-[D(+)-l-fenil-propil-'(2)]namid-ihidrokloridot kapunk, olvadáspont 154—157 C° [metanol/éter 1:8 elegyéből]. («)26 D = +3,82°, c=l,0 metanolban). 3. példa: 30,7 g N-karbobenzoxi-L-glutaminsav-y-metilésztert 150 ml száraz acetonitrilben gyenge melegítéssel feloldunk. Az oldatot —10 C°-ra lehűtjük. Kavarás közben 17 g kiarbonildiirnidazolt adunk hozzá, amikoris lassú oldódás áll be. Kb. 1 óra elteltével 50 ml acetonitrilben oldott 14 g D(-|-)-amfetamint adunk hozzá, amikoris a hőmérsékletnek +5 C°-ra való enyhe emelkedése figyelhető meg. Bizonyos idő elteltével az N-karbobenzoxi-L-glutaminsav-a-[D(+)-l-fenil-propil-(2)]^amid-y-metilészter válik ki, olvadáspont 171—172 C° (metanolból). («)23D = +15,0°, (c = 2 dimetilformamidban). 4. példa:' - . • A 3. példa szerint előállított N-karbobenzoxi-L-glutaminsiav-a:-[D(-f-)-l-fenil-propil-(2)]-amid-y-rrietilészter 21 g-ját az előbb leírt módon hidrogenolizáljuk. Az ecetsavas oldatot bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, ammóniával meglúgosítjuk és az oldatot éterrel extráháljuk. A bázis azonníal L-pirrolidin,-2-on-5--karbonsav-a-[D(-(-)-l-tfenil-propil-!(2)]-amiddá ciklizálódik, olvadáspont 220—222 C°. 5. példa: 3,9 g N-karbobenzoxi-L-leucin-p-nitrofenilésztert 50 ml ecetészterben feloldunk. Az oldathoz hűtés közben 1,4 g D(-f-)-amfetamint adunk és az elegyet 2 óra hosszat állni hagyjuk. Az elegyet ezután, sósavval, sok nátriumhidrogénkarbonát-oldattar és vízzel mossuk, majd megszárítjuk és bepároljuk. Hy módon N-karbobenzoxi-L-leudn-[D(+)-l-fenil-propil-(2)]-amidot kapunk, olvadáspont 119—121 C° (metanolból). (a)22D=__i2,7°, (c=l metanolban). 6. példa: a) 30 g N-karbobenzoxi-L-fenilalanin 300 ml acetonitrillel és 60 ml dimetilformamiddal készített oldatát —10 C°-ra lehűtjük. Ehhez az oldathoz kavarás közben 16,2 g karbonildiimid-3
