152761. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy új izoxazol-származékok előállítására

152761 A (III) és (IV) képletnek megfelelő oly kiindulóanyagok, amelyekben R', ill. R" benzilcsoportot képvisel, önmagában véve ismert módon állíthatók elő, pl. úgy, hogy 3-bróm-5-aminametil-izoxazolt alkálihidroxid jelenlétében 5 benzilalkohollal néhány óra hosszat melegítünk. Az oly (IV) képletű vegyületek, amelyebben R" rövidszénláncú alkilesoportot képvisel, ugyancsak önmagában véve ismert módon állíthatók élő, valamely rövidszénláncú alkanol és 3-bróm- 10 -5-aminometil-izoxazol alkálihidroxid jelenlétében történő hevítése útján. Az (I) képletű új izoxazolszármazék egy további lehetséges előállítása céljából oly módon 15 is eljárhatunk, hogy az (V) képletű 3~hidroxi-5--hidroximetil-izoxazol valamely reakcióképes észterét ammóniával reagáltatjuk. Ezt a reakciót előnyösen zárt edényben folytathatjuk le. 20 Az (V) képletű vegyület reakcióképes észtereként elsősorban a halogenidek, mint a sósav-, brómhidrogénsav- vagy jódhidrogénsavészter, továbbá a kénsavészterek, mint pl. a tolilszulfonsav-, p-brámbenzolszulfonsav- vagy metil- 25 szulfonsav-észter alkalmazhatók. Az (V) képletű vegyületet rövidszénláncú alkamolban vagy vízben oldjuk, az oldatot hidegen száraz ammóniával telítjük, majd zárt edényben néhány óra hosszat magasabb hőmérsékleten 30 tartjuk. Az (V) képletnek megfelelő 3-hidroxi-5-halogénmetü-izo>Xazolok pl. oly módon állíthatók elő, hogy gamma-halogén-béta,béta-dimetoxi4iidroxám-vajsavat hidrogénkloriddal kezelünk. 35 Az (I) képletű új izoxazolszáirmazék előállítható végül oly módon is, hogy valamely, a csatolt rajz szerinti (VI) általános képletnek megfelelő vegyületet — e képletben Ac rövidszénláncú acilgyököt jelent — hidrolázálunk. A hid- 40 rolízis előnyösen oly módon történhet, hogy a (VI) általános képletnek megfelelő vegyületet sósavval kezelünk, a reakcióelegy forrpontjának megfelelő hőmérsékleten. Rövidszénláncú acilgyökként a fenti vegyületben pl. acetil- vagy 45 benzoilgyök szerepelhet. A (VI) általános képletnek megfelelő vegyületek pl. oly módon állíthatók elő, hogy 3-benziloxi-5-atilaminometil~izOxazolokat szobahőmérsékleten katalitikusan gerjesztett hidrogénnel 50 hidrogénezünk. A fentiek szerint előállítható (I) képletű új izoxazolszármazékot kívánt esetben valamely szerves vagy szervetlen savval képezett sóvá alakítjuk át; az e célra alkalmas savak példái- 55 ként a sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, metánszulfonsarv, etándiszulfonsav, béta-hidroxi-etánszulfonsav, eoetsav, tejsav, oxálsaiv, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, almasav, borkősav, citromsav, 'benzoesav, szalicilsav, fenil- 60 ecetsav, valamint a mandulasav említhetők. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen ezekre a példáikra kor- 65 látozva. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. 1. példa: ( ~ a) 3-Wór-5-hidroximetil-izoxazol (3-klór-5-izoxazol-metanol) és 3-Mór-5-[tetralhidropirán-(2')-oximtetilj-izoxazol elegyének-' (előállítva Gazz. chim, itab 91, 47 /1961/ szerint) 50 g-ját és 80 g káliumhidroxidot (a számított mennyiség kb. 400%-a) 500 ml metanolban oldunk és az oldatot autoklávban 100—110° hőmérsékleten 24 óra hosszat hevítjük. A kapott sötét metanolos oldatot dekantálással elkülönítjük a levált sótól és vákuumban bepároljuk. A ibepárlási maradékot és a fent említett sót egyesítve 400 ml vízben oldjuk, az oldatot tömény sósavval megsavanyítjuk és egy 500 ml-es Kutscher—Steudel-készülékfoen éterrel 5 óra hosszat extraháljuk. Az éteres oldatot magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradék 0,001 mm Hgoszlop nyomás alatt 60—90°-on desztillál át. A termék negatív reakciót ad halogénekre. Mágneses magrezonancia-színképe a 3j

metoxi-5-^hidroximetil-izoxazolénak megfelelő szerkezetet mutat, mutatja azonban azt is, hogy az 5-hidroximetil-vegyület mellett 25% 5-tetrahidropiraniloximetil-vegyület is jelen van. b) 30 g a) szerint előállított elegyet 300 ml absz. benzolban, 15 ml foszfortribromid hozzáadásával 16 óra hosszat keverünk 30—40° hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 300 ml jeges vízzel "kétszer, majd 300 ml telített nátriumkloridoldattal egyszer mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. 12 mm Hgoszlop nyomás alatt lefolytatott desztilláció esetén a 3-metoxi-5-brómmetil-izoxazol 102—104°on desztillál át. A termék szerkezete mágneses magrezonanciaszínképpel bizonyítható. c) 19,2 g (0,1 mól) fenti módon kapott bromidot 150 iml acetonban oldunk és ezt az oldatot hozzáadjuk 39 g (0,6 mól) nátriumazid 150 ml vízzel készített oldatához, majd az elegyet 12 óra hosszat keverjük 30° hőmérsékleten. A reakcióelegyet azután 250 ml vízzel hígítjuk és 200—200 ml éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres kivonatot 500—500 ml vízzel kétszer mossuk, vízmentes magnézáumszulfáton szárítjuk, majd vákuumban, 30° hőmérsékleten bepároljuk. Az így kapott 3-metoxi-5-azidomietil-izoxazol mennyiségi hozammal marad vissza a bepárlás során, világos sárga folyadék alakjában. Ez a termék 200° hőmérsékleten robbanásszerűen bomlik. A termék szerkezete mágneses magrezonancia-színíkép és infravörös színkép alapján bizonyítható. d) 5 g (32 millimól) fenti c) szerint előállított terméket 10 g (87 millimól) piridin^hidroklorid hozzáadásával nitrogén-légkörben 22 óra hosszat hevítünk 120° hőmérsékleten. Lehűlés után a reakcióelegyet 100 ml víziben oldjuk és 10 ml tömény nátronlúgot adunk hozzá, majd az így meglúgosított oldatot 200—200 ml éterrel kétszer extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, 300 ml vízzel, majd 300 ml híg sósavval mossuk, 2