152745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin származékok előállítására
152745 az ammónia addieiója váratlan módon megy végbe, a reakciómetíhanizimus a szakirodalomból ismert elvékkel ellentétes. Ha a fenti reakciót alacsony hőmérsékleten, pl. 0 C° közelében végezzük, akkor az aciloxigyök ekninálásával egyidejűleg gyűrűzáródás nem következik (be, ennek -folytán 2-[2-(iN-Haci| lamido)-2-iaimil no-acilaniido]-fenil-a!riliketon képződik, niely magasalbb hőmérsékleten víz kilépése közben gyűrűzáródással reagál. A találmány .szerinti reakciót, a kiindulási vegyület oldatának ammóniagázzal telített alkoholos oldószerrel való kezelését célszerűen szobahőmérsékletem végezzük. Hasonlóképpen koncentrált etanolos ammóniumlhidroxid-oldat vagy folyékony ammónia is jó hozamokat biztosít. A reakciót valamely iners folyékony közegben va.ló diszperzióban is lefolytathatjuk, tehát a reak^ ció eredményessége nincs a kiindulási vegyületet feloldó oldószerekre korlátozva, annál kevésbé, mivel folyékony ammónia önmagában is felhasználható más folyadék alkalmazása nélkül. Mivel a reakció gyorsan végibe megy, így jó hozamokat kapunk, ha a reakció keveréket pár óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakfi.0 kivitelezésének hőmérséklete nem döntő tényező, azonban arra ügyelni kell, hogy alacsonyabb legyen, mint a kívánt végtermék bomlási hőmérséklete. A 3Hacilamido-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2^on hidrolízisét célszerűen nagy feleslegben sósavat tartalmazó metanolos közegben és szobahőmérsékleten végezzük. Más hasonló enyhe hidrolizis-körülmíények is alkalmazhatók, ezzel szemben oly erős hidrolizáló-szerek nagy koncentrációjú oldatait kerülni kel, ame-. lyek a kívánt végtermék heterociklusos gyűrűjét felnyithatnák. A hőmérséklet ezen reakciószakaszban sem döntő tényező, azonban ugyanúgy, mint a gyűrűzáródási reakciószakaszlban, arra ügyelni kell, hogy a kívánt végtermék bomlási hőmérséklete alatt maradjon. A jó hozam biztosítása végett a hidrolizálásnál használt reakcióelegyet pár órát szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A leírásiban alkil-csoport alatt a metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-buitil-, izo-amil-csoportot, alkenil- és alkinil-csoport. alatt az aMil, métáiul-, propargil-, propenil- és vinil-csoportot, míg cikloalkil-csoport alatt a ciklopropil-, ciklofoutil-és ciklopentil-csoportot értjük. Hövidláncú alkilvagy alkoxi-csoport alatt legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó alku-csoportot értünk. Rövidláncú aralkü-csoport a jelen leírásban legfeljebb 9 szénatomszámú aralkil-csoportot, pl. benzil- vagy fenetil-csopoirtot jelent. A kiindulási vegyületként használt anyagokban általában az aciloxinacilamido-niitrogen atomon levő acil- vagy aeíloxi-csoportök lehetnek azonosak vagy különbözőek, így pl. rövidláheú alkanoil- vagy alkanoiloxi-, pl. főtanul-, aceülvagy propionil-, formiloxi-, acetoxi- vagy propionoxi-esoportok, rövidláncú aroil- vagy aroiloxi-, pl. benzoil- vagy (halogénezett benzoil-, benzoiloxi- vagy halogénezett benzoiloxi-csoportok vagy rövidláncú airallkanoil- vagy aralkanoiloxi-csoportok, pl. fenilaeetil-, va;gy fenilacetoxi-csoportók lehetnek. 5 •', -A kiindulási vegyületekben általában, a fenilarilketon fenál- és airil-csoportjain különböző helyzetben, továbbá a hídkötésű nitrogénatomon is a reakcióban részt nem vevő sziuibsztituensek lehetnek. A fenilaril keton 2-helyzeté-10 ben, az acetamido-csoport 2-helyzetű szénatomján azonban csak egy szubsztituens lehet. Ugyanis a reakció szempontjából, vagyis a 2-amino-intermedier vegyület képzése, valamint a ciklizálás miatt feltétlenül szükséges az, hogy 15 az acetamido-csoport 2-helyzetű szénatomján egy hidrogénatom maradjon. A jelen leírásban ennek folytán, ha aeilamido- vagy acetaimidocsoportot említünk, akkor az olyan csoportot jelent, melynek 2-helyzetű szénatomján legalább 20 egy hidrogén van. Ennek megfelelően tehát az acetamido-csoport 2-helyzetű szénatomja csak egyszeresen lehet pl. rövidláncú alkil-, mint metil- vagy etil-csoporttal szulbsztituálva. Az acet^ amido-csoport N-atomja pedig hidrogénnel va-25 lamely rövidláncú allkil-csoporttal, pl. metil-, etil-, izopropil-, allil- vagy metallil-csoparttal vagy rövidláncú aralkil-csoporttal, mint benzilvagy fenetil-csoporttal lehet szubsztituálva, kivéve akkor, ha áz acetamido-csoport nitrogén-30 atomja hidrogént hordoz, ilyenkor az N-acilamido-csoport acil-szubsztituense nem lőhet aciloxikarbonil-csoport. A fentiek értelmében pl. a [2-(N-iaciloxi-acilamido)-acilamido]-csopartoit hordozó fenilgyűrűn 35 is lehetnek a 3-, 4-, 5- vagy fi^helyzetben szufosztituensek, mint pl. rövidiáncú alkil-csoport, pl. 5-metil-csoport, halogén, pl. 5-klór-, 5J bróm-, 4,5Hdiklór- és 5,6-düklór-csoport, nitro-, pl. 5-nitro-csoport, 'halogénezett rövidiáncú 40 alkil-csoport, pl. 5-trifluormetil-, vagy aUrilszulfonil-, pl. 5-metil-szulfonil-csoport. Ilyen szubsztituensdk a- találmány szerinti reakció kivitelezése közben nem lépnek reakcióba. A fenilgyűrű ugyanakkor lehet nem szubsztituáltigyűrű is. 45 Az aril-csoport ás tartalmazhat olyan szubsztituenseket, amelyek a találmány szerinti reakció kivitelezése köziben inersnek tekinthetők. Így a fenilgyűrű halogén, pl. klór- vagy bróm-szubsztituenseket, különösen o-klór-csoportot-, rövid-50 láncú alkil-csoportot, pl. para-metil-csoportot, rövidláncú alkoxi-csoportot, pl. p-metoxi-csoportot, halogénezett rövidláncú alkil-csoportot, pl. m-trifluortmetil- vagy alkilszulfonil-, pl. p-metil-TSzulfonil-csoportot tartalmazhat. Egyéb 55 monociklusosi aril-csoportok, amelyek a gyűrűzáródási és azt követő hidrolízises reakciólépést nem zavarják, lehetnek a 2- vagy 3-tienil-, 2-vagy 3-furil-, vagy 2-, 3- vagy 4-piridil-csoportok. 60 Ha a kiindulási anyagok a fentiekben felsorolt szulbsztituenseket tartalmazzák, akkor az intermedierek is, így a 3^cilamido^vegyületek és a 3^amino-végterimékek is a megfelelő helyzetekben a megfelelő szubsztituenseket tartalmaz-65 zák. 2
