152745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 152745 A Szabadalmi osztály: 12 p 6—10 •%P Bejelentés napja: 1964. XII. 02. (AE—179) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1963. XII. 03. Nemzetközi osztály: C 07 d2 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1965. XI. 22. " Megjelent: 1966. VII. 15. Decimal osztályozás: Feltalálók: Childress Scott Julius vegyészi, Bell Charles Stanley vegyész Philadelphia, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: American Home Products Corporation, New York, Amerikai Egyesült Államok Eljárás benzodiazepin származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új benzodiazepinek előállítására, valamint az így előállított vegyületek gyógyászatilag hasznosítható termékeikké való átalakítására. A találmány tárgya közelebbről, eljárás 3- 5 -acilamido-5-aril-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, vagyis új vegyületek előállítására, melyre az jellemző, hogy valamely 2-[2-(iN-aciloxi-acilámido)-aciliaimido]-ifenilarilketont, pl. valamely 2-; [2-(,N-aciloxi-acilamido)-aoetamido]-fe- 10 nil^monociklusos^arilketont, célszerűen valamely b-2-(N-aoetoxi-aoetamido)-aoetamido4benzofenont ammóniával reagáltatunk, vagy. adott esetben a megfelelő közbenső vegyületet, vagyis a 2-(2-acilamido-2-amino-a! CÍlamido)-fenilarilk'e- 15 tont elkülönítjük és dehidrálással alakítjuk át a kívánt végtermékké. A 3-acilamido-5-ari'l-l,3-dMdrc^H-l,44>enzol diazepin-2-onok közös fizikai sajátossága, hogy relatíve magas olvadáspontú fehér kristályos 20 anyagok, vízben lényegében nem oldódnak, poláros oldószerekben, mint 'rövidláncú alikanolokban azonban oldhatók. A vegyületek ultraibolya es infravörös színképe szerkezetűikkel megegyezik, sajátosságuk az, hogy a vegyület három 25 helyzetében levő exociklusos amino-csoportnak megfelelő infravörös sávval rendelkeznek. A 3^a:CÍlamido-5-aril-l,3-dihidro-2i H-l,4-l benzodiazepin-2-ondk a találmány szerint valamely rövidláncú aükanolban, pl. metanoliban hidroli- 30 zis, főként valamely savval, mint például sósavval történő hidrolizis útján 3-amino-5-aril-1,3-dihidro-'2H-l ,4-benzodiazepin-2-onná alakíthatók át. Ez utóbbi 3-amino vegyületek (melyeket a 641 547 számú (belga szabadialmi leírás ismertet) görcsoldó szedatív vagy izomlazító tulajdonságokkal rendelkeznek, ezenkívül átalakíthatók ugyancsak görcsoldó szedatív vagy izomlazító tulajdonságokkal bíró 3-hidroxi^5-ariKl,3-dihidro-2H-l ,4-henzodiazepin-2-onokká, amely utóbbi vegyületek közül egyesek már klinikailag is 'beváltak. A találmány szerinti eljárásiban kiindulási anyagként felhasznált 2-[2-(N-aciloxÍHacilamido). -^acilamidoj-f enii-aril-tketonofc előállítását úgy lehet kivitelezni, hogy a 2-(2-hidroxiamino-acilamido)-fenilHari[lketonokat valamely acilezőszieirrel, pl. ecetsavanhidiriddel, aoetilkloriddal, izopropenil-acetáttal (keténnel), etilklórszénsavész-, térrel, t-butoxi-p-nitröfenilkárbonáttal, karbo-tbutoxiaziddal acilezzük. A 2-(2-hidroxiaimino-acilamidoJ-fenilHarilketonokat a megfelelő 2-(2-halogénaicilamido)^fenil-arilketonok hidroxilaminnal való reagáltatásával lehet előállítani. A 2-[2-(!N-laciloxi-a'cilamido)-acilamidD]-fenil-arilketon ammóniával való reagáltatás esetén meglepő és váratlan módon különleges átalakulást mutat, ugyanis a reakció során az-aciloxigyök eliminálása, ammónia addiciója és gyűrűzáródás lép fel. Az aciloxi-gyök eliminálása és 152745
