152735. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,5-dijódtironinok előállítására
( 3 152735 4 many szerinti eljárásnál főként olyanokat használunk, amelyek az alkoxi-csoportokban 1—5 szénatomot tártaim áznak. Előnyösen a megfelelő dimetoxivegyületeket vagy dietoxivegyületeket alkalmazzuk, A 3,5-dijód-4-p^alkoxi-fenoxi-fenilalanin alkiimentesítését a megfelelő 3,5-dijódtironinná ismert módon végezhetjük; az alkilmentesítéshez különösen HJ-jégeoet alkalmas. Dolgozhatunk azonban egyéb alkilmentesítő hatású szerekkel, így pl. HBr-jégecettel vagy HCl-HJ-j égecettel is. A találmány egyik előnyös kiviteli módjánál a 3,5-dijódtironinok előállítását a dijódtirozinko<mplex-fémsó elkülönítése nélkül hajtjuk végre, amikor is a dijódtironin egész szintézisét, a dijódtiroziriból kiindulva, két fokozatban végezhetjük. A jelentékeny munka- és anyagmegtakarítás mellett a találmány szerinti eljárás még azt az előnyt is nyújtj a, hogy vizes oldatban dolgozhatunk és az eljárás termékét a dijódtirozin kiindulási anyagtól könnyen elkülöníthetjük. Utóbbit egyszerű módon újabb reakcióhoz; használhatjuk fel, A 3,5-dijódtironin termelési hányada a kiindulási 3,5-dijódtirozinra vonatkoztatva az elméletinek mintegy 50—60 százaléka. A dijódtirozin-komplex-fémsó előállításához az aminosavakkal komplex vegyületet képző minden szokásos kationt használhatunk (J. P. Greenstein és M. Winitz, Chemistry of the Aminoacids, I. köt., 569, old., New York 1961). Különösen előnyösnek mutatkozott Cu** alkalmazása. Példa: A) A dijódtirozin komplex fémsók előállítása. 8 liter vízfcen és 1 ekvivalens nátronlúgban oldott 1 mol 3,5-dijódtÉrozinihoz kavarás közben, szobahőmérsékleten, ' fcomplexképzésre alkalmas fómsó 1 ekvivalens mennyiségének vizes oldatát adjuk. A képződő csapadékot centrifugálással elkülönítjük, desztillált vízzel jól .megmos^ suk és megszárítjuk. A komplex fémsó termelési hányada többnyire több mint az elméletinek 90%-a. B) A 3,5-dijód-4-j p^metoxi-fenilalaninok előállítása. a) 31,5 g Cu-3,5-dijód-D,L-tirozint 1500 ?mí metanolßän 12,8 g trietilamin hozzáadásával oldunk, 1,05 g Cu^bronzzal és 85,5 g di-p-aniziljodóniumlbromiddal elegyítjük és nitrogén-légkörben 65 órán át, szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a csapadékot leszívjuk, metanollal jól megmosísuk és 100 ml metanol meg 15 ml tömény sósav elegyében oldjuk, megszűrjük és a 3,5-dijód-4-p-metoxi-fenoxi-D,L-fenilalanm-ihidrokloridot 700 ml vízzel kicsapjuk. A reakcióterméket még tovább tisztíthatjuk metanolos sósavban való oldással és vizes kicsapással. Op. 215—220° (bomlás közben). b) 300 ml metanol és 2,3 g N-etilpiperidin elegyében 8,0 g Cu-3,5-dijód-L-tirozint oldunk, 14,5 g p,p'Hdimetoxi-difenil-jodónium!bromidot és 300 mg Cu^bronzot hozzáadunk és nitrogénlégkörben 24 órán át, szobahőmérsékleten ke-S verjük. 10 ml tömény sósav hozzáadása után szűrjük, vákuumban kb. 30 ml térfogatra besűrítjük, 50 ml éterrel és 50 ml vízzel hígítjuk és több óra hosszat jéggel hűtjük. Ezután a 3,5-dij ód-4-metoxi-f enoxi-L-fenilalanin-hidroklori-10 dot leszívjuk és éterrel meg erősen hígított sósavval jól megmossuk, Op. 227—230° (bomlás közben). c) 500 ml metanolban oldott 9,24 g Ni-3,5-di-15 jód-L-tirozint és 2,7 ml trietilamint 16,8 g p,p'-dimetoxi-difenil-jodóniumbromiddal és 350 mg Cu-jbronzzal összehozunk és nitrogén-légköriben 6 napig szobahőmérsékleten kavarjuk, Ezután 15 ml tömény sósavval elegyítjük, szűrjük, vá-20 kuumban 150 ml-re besűrítjük és 150 ml 10%r-os sósavval hígítjuk. Többórai állás után — jégbén — a csapadékot leszívjuik és a 3,5-dijód-4-p-metoxi-fenoxi-L-fenilalanin-hidrokloridot éterrel és erősen hígított sósayval jól megmos-25 suk. Op. 225—230° (bomlás közben). Analóg módon történik a reakció és a feldolgozás Co-3,5-dijód-L-tirozin alkalmazása esetén. d) 21,5 g Cu-3,5-dijód-D-tirozint 47 ml n NaOH hozzáadása mellett 250 ml vízben ol-30 dunk, majd 20,0 g p,p'-dimetoxi-difenil-jodóniumbrornidot és 700 mg Cu-bronzot adunk hozzá és 7 napon át szobahőmérsékleten, nitrogén-légkörben kavarjuk. Ezután 25 ml tömény sósavat és 150 ml étert adunk hozzá és a kép-35 ződött 3,5-dijód-4-p-metoxi-fenoxi-D-fenilalanin-hidrokloridot némi idő múlva leszívjuk. Tisztítás végett hígított sósavval és éterrel jól megmossuk, majd metanolos sósav-vízelegyből kicsapjuk. Op. 227—230° (bomlás közben). 40 e) 21,7 g 3,5-dijód-L-tirozint 250 ml vízben szuszpendalunk, Ehhez a, szuszpenzióhoz 250 iml vízben felisaapolt, vízzel jól megmosott rézhidroxidot adunk '(melyet 12,5 g CuS04 . 5H 2 O j ból és 25 ml 4n nátronlúgból állítottunk elő) és né-415 hány percig keverjük. Ezután 7,6 ml trietilamint folyatunk hozzá, az oldaton nitrogént vezetünk keresztül és 22 g 4,4-dimetoxi-difenil-jodóniumbromidot adunk hozzá. Állandó, erélyes kavarás köziben az elegyet 60°-ira hevítjük és e hő-50 mérsékleten 30 percig tartjuk; ezután 200 ml benzolt és 20 ml tömény sósavat folyatunk hozzá és végül még. egy ideig jéghűtés közben keverjük. A kicsapódó' 3,5-díjód-4-p-nietoxi-fenoxi-L-fenilalanin-hidrokloridot leszívjuk, benzollal - és hígított sósavval jól megmossuk, majd az ismertetett módon tisztítjuk. Op. 227—230° (bomlás köziben). Az anyalúgofcból a benaolfázist elkülönítjük, a vízfázist benzollal még egyszer kirázzuk és ezután a rezet kénhidrogén bevezetés . sével mint szulfidot kicsapjuk. A szűrés: után mégmaradt oldatot vákuumban besűrítjük és aktív szénnel kezeljük; a pH-értéket 3,5—4,0-re beállítva, a reakcióban részt nem vett 3,5-dijód-L-tirozin kicsapódik. Ez kisebb mennyiségű €i 3,5-dijód-4-p-metoxi-fenoxi-L-fenilalanint tar-
