152695. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillinek előállítására
152695 A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítás! módja szerint a hidrolízist úgy hajtjuk végre, hogy egy ásványi sav vagy egy erős szerves sav vizes oldatának kis mennyiségét 5 adjuk a nitrogén-atomon védett penicillin egy amin-sójának szerves oldószerben vagy oldószerek elegyében készített oldatához, A találmány szerinti eljárás egy további előnyös foganatosítási módja szerint a N-atomon 10 védett penicillin alkálisóját vizes savoldattal, pl. híg ecetsav-oldattal vagy nagyon híg sósavoldattal kezeljük. A hidrolízis lejátszódását a kiindulási anyagként használt, N-atomon védett penicillin eltűnése mutatja, amit papírkromatográf iával ellenőrizhetünk, mimellett a kívánt I általános képletű penicillint az amino-penicillinek esetében szokásos bármelyik eljárással elkülöníthetjük és tisztíthatjuk. A III általános képletű savak valószínűleg tautomer vegyületek, és egyaránt feltüntethetek a Illa vagy Illb képlettel; hasonló megfontolások alkalmazhatók a II általános képletű megfelelő penicillin-származékokra is. Egyszerűség és következetesség kedvéért mindezeket a vegyületeket a II és a Illa képletnek megfelelő szerkezetekkel összhangban nevezzük meg. A II, a Illa és a Illb képletekben a pontozott vonalak hidrogénhidakat jelölnek. A III általános képletű savak sóik alakjában könnyen előállíthatók olyan módon, hogy egy IV általános képletű alfa-aminosavat vagy annak egy sóját — ahol R jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — az V általános képletű béta-diketonnal vagy béta-keto-észterrel a csatolt rajz szerinti reakcióegyenletnek megfelelően kondenzáljuk —• ahol R1; R 2 és R 3 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel. Az ilyen kondenzáció egyik kivitelezési módját Dane et al. írták le [Angew. Chem. 74, 873 (1962)]. A IV általános képletű aminosav bármelyik optikai izomérj ét vagy racém elegyét felhasználhatjuk. A végtermékként kapott penicillineket megnövelt kitermeléssel kaphatjuk, ha N-atomon védett olyan penicillinek oldatait hidrolizáljuk, amelyeket 6-amino-penicillánsavnak vagy e sav sójának olyan vegyes amhidriddel való reakciója útján kaptunk, amelyet a III általános képletű karbonsav alkálifémsójának felhasználásával kis mennyiségű katalizátor jelenlétében lefolytatott reakció útján állítottunk elő. Az előnyösen felhasználható katalizátorok általános képletét a csatolt rajzon VI-tal jelöljük — ahol X hidrogénatomot vagy alkil-, helyette- 55 sített alkil-, fenil-, helyettesített fenil- vagy karboxil-csoportot, Y hidrogénatomot vagy alacsonyabb alkil-csoportot jelent, mimellett X és Y együtt az alábbi kétértékű gyökök: etilén, helyettesített etilén, trimetilén, helyettesített tri- 80 metilén, —CH2OCH 2 — vagy —CH 2 N(CH 3 )CH 2 — bármelyikét jelentheti. Az ilyen katalizátorokra példaként megemlítjük az N-metll-morfolint és az N,N-dimetil-benzil-amint. A vegyes anhidridet előnyösen vízzel elegyedő gs 15 20 25 30 35 40 45 50 közömbös oldószerben, így pl. száraz acetonban állíthatjuk elő, majd a 6-amino-penicillánsav egy sójának, mint pl. alkálifémsójának vagy tercier aminnal, pl. trietil-ammnal képezett sójának vizes oldatával reagáltatjuk. A szerves oldószer eltávolítása után a nitrogénatomon védett penicillin a vizes oldatban marad, és ásványi sav segítségével közvetlenül a szabad amino-acil-penicillinné hidrolizálható. Az N-atomot védő felszabadult anyagot oldószeres extrakcióval eltávolítjuk, majd a vizes fázis pH-ját olyan értékre növeljük, hogy az amino-penicillin kikristályosodjon. Az amino-penicillinnek a reakció folyamán képződött béta-diketontól vagy béta-ketoésztertől való elkülönítését célszerűen úgy valósíthatjuk meg, hogy kihasználjuk az ilyen melléktermékeknek az amino-penicillint nem oldó oldószerekben, pl. éterben, kloroformban vagy benzolban való oldhatóságát. A találmány előnyösen felhasználható alfa-ammo-benzil-penicillín előállítására; ez a penicillin, valamint a találmány szerinti egyéb penicillinek epimer formában is előfordulhatnak, és a találmány az ilyen alakokra is vonatkozik. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa: Nátrium-N-(l-acetil-propén-2-il)-alfa-amino-fenil-acetát előállítása 6,9 g nátrium-D(—)-alfa-amino-fenil-acetátnak 200 ml etanollal készített szuszpenzióját 4,2 ml acetil-aoetonnal kezeltük és 3 órán keresztül visszafolyó hűtő alatt forraltuk. A majdnem tiszta, halvány sárga oldatot leszűrtük, szárazra pároltuk csökkentett nyomáson, és a maradékot foszfor-pentoxid felett vákuumban megszárítottuk; ilyen módon 10 g nátrium-N-(l-acetil-propán-241)jalfa-amino-fenil-acetátot nyertünk. Könnyű benzolból végzett átkristályosítás után az anyagból vett minta 115 és 121 C° közötti hőmérsékleten bomlott. (Talált: G: 61,1; H: 6,1; N: 5,5; Na: 8,7. CisHnNNaOs-ra számítva szükséges: C: 61,1; H: 5,5; N: 5,5; Na: 9,0%.) 2. példa: ' , Nátrium-N-(l-jmetoxi-Jkarbonil-propién-2-il)-alfa-amino^-fenil-acetát előállítása 17,3 g nátrium-D(—)-alfa-amino-fenil-Tacetátnak 300 ml etanollal készített szuszpenzióját 10,8 ml metil-aceto^acetáttal kezeltük, és 2 órán át visszafolyó hűtő alatt forraltuk. Ilyen módon átlátszó, színtelen oldatot kaptunk, amelyből hűtés hatására 11,3 g nátrium-N-(l-metoxi-karbonil-propén-2-il)-alfa-amino-feml-acetát (op. 244—248 C°) különült el. A szűrlet bepárlása útján további 14,4 g anyagot kaptunk. (Talált: C: 57,3; H: 5,4; N: 4,9; Na: 8,1. 2
