152684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kortikoid-vegyületek előállítására
152684 30 megfelelő dehalogénező szerek, mint cinkpor és ecetsav vagy kröm(II)-klorid segítségével visszaalakíthatok a /l5 ' 6 -kiindulóanyaggá és újra felhasználhatók a brómozási reakcióban, ami g által igen lényeges mértékben növelhetjük az eljárás össz-hozamát. Azt is tapasztaltuk, hogy míg a transz-5,6-dibromid simán reakcióba lép a reakciósorozat következő lépésében, a debrómozásban, addig JQ a cisz-5,6-dibrornid a debrómozás reakciófeltételei mellett nagyrészt elbomlik és ezáltal nagymennyiségű hidrogénbromid felszabadulását idézi elő, ami nemcsak kiiridulóanyag-veszteséggel jár, hanem nem kívánatos melléktermékek jg számottevő mértékű képződését is előidézi és ezáltal lényegesen rontja a termelési hányadot. Ennek a felismerésnek a fontosságát kiemeli az a tapasztalatunk is, hogy a debrómozási reakciólépés során a termelési hányad a tri- 2o bromid-elegy használata esetén nem növekszik, sőt valamivel csökken, az elkülönített transz-5,6-dibromid alkalmazásához viszonyítva. A második reakciólépés abban áll, hogy az 5-alfa,6-béta,21-tribróm-pregnán-3-béta,17-alfa- „. -diol-20-on vegyületet valamely alkálifémjodiddal, rendszerint kálium- vagy nátriumjodiddal reagáltatjuk valamely lényegileg vízmentes és a reakcióban résztvevő anyagokkal nem reagáló oly szerves oldószerben, amelyben a reakcióban résztvevő anyagok lényegileg oldódnak; ilyen oldószerként előnyösen acetont vagy metilketont használhatunk. A jodidot e reakcióban fcb. 2—3 mól-egyenértéknek megfelelő mennyiségben alkalmazzuk; nagy jodid-felesleggel kevéssé célszerű dolgozni. Meglepő módon azt ta- 35 láltuk, hogy valamely alkálifém rövidszénláncú karbonsavas sójának, mint pl. nátrium- vagy káliumacetátnak a jelenléte biztosítja azt, hogy csekély sav-nyomok nem zavarják az alkáli jodid reakcióját és nem okoznak hidrogén jodid- 1" -képződést, mely utóbbinak a jelenléte a vegyület erős redukáló hatása folytán káros. Az alkálifém-lkarboxilát jelenléte nem zavarja a sima dehalogéneződést az 5,6^helyzetben. Az alkálivegyület hozzáadása elősegíti a retakció folya- 45 mán felszabaduló jód eltávolítását is. 1—3 órai kezdeti reakcióidő után, aminek során a reakciót kismennyiségű alkálifém-acetát jelenlétében, rendszerint szobahőmérsékleten folytatjuk le, az alkálifémsó további mennyisé- 50 gét adjuk a reakcióelegyhez és a reakciót hevítés, előnyösen visszafolyató hűtő alatti forralás útján tesszük teljessé és egyben biztosítjuk ezzel a 21-acetoxi-csoport bevitelét is. Szükség esetén csekély mennyiségű ecetsavat is ad- 55 hatunk ekkor a reakcióelegyhez. Könnyen belátható, hogy az alkálifém-acetát alkalmazása előnyösebb, mint más bázisos jódlekötőszereké, minthogy ily módon közvetlenül lefolytatható a 21-acetoxilezés is. 60 Az eddig ismert debrómozási eljárások során az 5,6-dibromidokat rendszerint nagy feleslegben alkalmazott alkálifémjodidokkal kezelték, legalábbis addig, míg a jódkiválás a reakció során teljesen végbe mesy. Ilyen eljárásmód ?s esetén az érzékeny keton-vegyületek egy jóddal telített reakcióelegy hatásának vannak kitéve, ami az érzékeny ketónos helyek ellenőrizhetetlen j adózásához vezet és ezáltal nem kívánatos melléktermékek képződésére nyit lehetőséget. A találmány szerinti eljárás fent leírt módszere kiküszöböli ezeket a nehézségeket azáltal, hogy a képződő jódot azonnal képződésékor égy „jódlékötő" szerrel, pl. alkálifémkarboxiláttal hozza reakcióba. Az eljárás gazdaságossága szempontjából is igen előnyös, hogy csupán minimális mennyiségű jodidot használunk jó termelési hányadok elérése érdekében. A hozzáadott alkálifémvegyületnek a reakció során való jelenléte lehetővé teszi a korábban ismert eljárások során alkalmazott nátriumtioszulfátos kezelésnek a mellőzését is; a korábbi eljárásokban ugyanis a szabad jód eltávolítását egy külön kezelési műveletben végezték nátriumtioszulfát segítségével. Ez abból a szempontból is hátrányos volt, hogy a kívánt reakciótermék kinyeréséhez ipari méretekben költséges hígítási műveletekre volt szükség; emellett a találmány szerinti eljárás kiküszöböli a korábban ismert eljárásoknak azt a hátrányát is, hogy a tioszulfát említett alkalmazása nem kívánatos kéntartalmú melléktermékek keletkezésére adott lehetőséget. A találmány szerinti eljárás össz-hozama az átalakított 17-alfa-hidroxipregnenolon súlyára számítva, a gyakorlati szempontból igen fontos helyettesítetlen vegyületek (R = H) esetében kb. 108%; az elméleti összhozam 114%-nak felel meg. Az eljárás e lépésében kapott termékek a gyakorlati szempontból igen fontos, tetszőleges módon helyettesített 5-pregnén-3-béta,17-alfa,21--triol-20-on-21-acetátok [a (III) általános képletű ún. „monac" vegyületek]. Amint fentebb már említettük, ez a reakció különféle helyettesített 17-alfa-hidroxipregnenolon vegyületekkel is lefolytatható. A helyettesítetlen alapvegyületek mellett ipari szempontból legfontosabbak a 16-helyettesített származékok, különösen a 16-alfa-metil- és 16-alfa-hidroxi-sorozat vegyületei. Az említett reakció során erős savas körülmények között, brómfelesleg jelenlétében, vagy különösen erősen alkalikus körülmények között D-homoannuláció bekövetkezését vagy a gyűrűnek a 17-helyzetben való bővülését tapasztaltuk. Ez a mellékreakció különösen a 17-alfa-hidroxi-sorozat vegyületei esetében okoz problémát, ezért az e sorbeli vegyületek esetében igen ajánlatos erősen savas vagy erősen bázisos reakciókörülmények fellépését kerülni a reakció lefolytatása során. A (III) képletű monac-vegyületeket oxidáció útján alakítjuk át a Reichstein-féle S vegyületté vagy ennek helyettesített analogonjaivá. Ezt az oxidációt kémiai módszerekkel, mint az alábbiakban ismertetendő Jones-oxidáció, vagy ismert fermentációs módszerekkel folytathatjuk le; ez utóbbi módszer esetében pl. Flavobacterium dehydrogenans var. hydrolyticum, Corynebacterium mediolanum, Acetobacter pasteuria-2
