152684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kortikoid-vegyületek előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1964. VI. 10. (Sí—900) Amerikai Egyesült Államokbeli elsőbbsége: 1963. VI. 11., 1964. II. 26. Közzététel napja: 1965. IX. 22, Megjelent: 1966. VI. 15. 152684 Szabadalmi osztály: 12 o 25 Nemzetközi osztály: C 07 c Decimái osztályozás: Feltalálók: Julian Percy Lavon vegyész, OAK Park, Magnani Arthur vegyész, Wilmette, Hill Joe Marion vegyész, Chicago, Aschner Thomas Carl vegyész, King of Prussia, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Smith Kline & French Laboratories cég, Philadelphia, Amerikai Egyesült Államok Eljárás kortikoid-vegyületek előállítására 1 A találmány tárgyát új eljárás képezi szteroid-vegyületek előállítására. A találmány szerinti eljárással nyert termékekből különféle gyógyászati szempontból értékes kortiko-szteroid-vegyületek állíthatók elő, mint hidrokorti- % zon, prednizolon, triamcinolon aoetonid, dexametazon, parametazon stb. A találmány szerinti eljárást vázlatosan a csatolt rajz szerinti (I) -»(II) -»(III) —» (IV) reakcióképlet szemlélteti; e képletekben R Mdro- 10 génatomot, alfa^metil-, béta-metil-, alfa-hidroxil- és hasonló helyettesítőket jelenthet. A találmány szerinti eljárás kiindulóanyagául könnyen hozzáférhető, megfelelően helyettesített 17-aIfa-4iidroxi-pregnenolon származékok 18 (I) vagy zf5^pregnén-34>éta,17-al£a-diol-20-on származékok kerülnek felhasználásra, amelyeket először is tribrómozunk és így a megfelelő 5,6,21--tribróm-pregnán-3-béta, 17^alf a-diol-20-on vegyületeket állítjuk elő. Ezt a reakciót a gyakor- 20 latban hidegen folytatjuk le, kb. 1 mól brómmál, metilénklorid és piridin elegyében. Azután egy második mól brómot adunk míetanol és valamely hidrogénlhalogenid, előnyösen hidrogénklorid-gáz kíséretében, kb. a szobahőfoknak 25 megfelelő hőmérsékleten. Termékként ily módon egy tribróm-hidrohalogenid komplexet kapunk, amely a reakciöközegben oldható. Azt tapasztaltuk, hogy ezen a ponton előnyös a reakcióelegyet valamely olyan 30 szerrel kezelni, amely az említett molekuláris komplexből eltávolítja a hidrohalogenidet és így a szabad tribroniidot adja. Ilyen szerekként egyebek között gyenge bázisok, pl. alkálifémkarbonátok, rövidszénláncú barboxilátok vagy előnyösen hidrógénkarbonátok alkalmazhatók. Előnyösen káliumhidrogénkarbonátot használhatunk erre a célra. Ha valamely erős bázist alkalmazunk erre a célra, úgy azt igen rövid időtartémmal kell reagáltatni, hogy elkerüljük az E-gyűrű dehamo-annulálódását. Az említett semlegesítési eljárás biztosítja, hogy a tribromid hidrohalogenid-komplexét nem visszük át a következő reakciólépésbe, ahol az káros mellékreakciókat idézhet elő. A fentemlített reakcióhoz oldószerként előnyösen metilénklorid és metíinol vagy kloroform és metanol elegyét alkalmazzuk, bár használhatók erre a célra más oldószerek vagy oldószer-kombinációk is, mint pl. dioxán, etiléhdiklorid stb. A reakciót legcélszerűbben szobahőmérsékleten folytathatjuk le. Meglepő módon azt.is találtuk, hogy a fent leírt módon történő semlegesítés után a transz-5,6-dibromid, túlnyomórészt az 5-alfa,6-béta-transz-vegyület a rea'kcióelegyből könnyen kiválik és az oldatban csupán a 10-5,6-dibromid marad. Ez a tény igen nagy fontossággal bír, minthogy az el nem választott termék, főként a cisz- vagy az §-béta,6^alfa-transz-izomérek 152684