152655. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-keto-4-klór-szteroidok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÄLMÄNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGALATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1964. III. 26. (GO—917) Közzététel napja: 1965. IX. 22. Megjelent: 1966. VI. 15. 152655 Szabadalmi osztály: 30 h 1—8 Nemzetközi osztály: A 61 k Decimái osztályozás: Feltalálók: Dr. Wix György orvos és Tömörkény Endre vegyész, Budapest Tulajdonos: Gyógyszeripari Kutató Intézet, Budapest Eljárás 3-keto-4-klór-szteroidok előállítására l A találmány tárgya eljárás 3-keto-4-klór-szteroidok előállítására. Ismeretes, hogy a delta-l-es kettőskötés kialakítása különféle szteránvázas vegyületekben mind a terápiás effektus fokozása szempontja- 5 bői, mind preparatív szempontokból jelentőséggel bír.'Az is ismeretes, hogy egyes vegyületek esetében bizonyos mikroorganizmusokkal is el lehet végeztetni ilyen átalakítást. Az átalakítandó szteroid molekutoszerkezete erőteljesen 10 befolyásolhatja azonban a mikroorganizmusok delta-1-dehidrogenáz-enzim rendszerének aktivitását, és ez a hatás szélsőséges esetekben teljesen megakadály ózhat ja a reakció kivitelezését. Példaként megemlítjük, hogy a Septo- 15 myxa affinis 4—6-ször jobb termeléssel alakítja át az allo-sorbeli telített szteroidokat, mint a normálsorbelli vegyületeket; az Alealigenes faecalis K9—2 törzs jó termeléssel dehidrogénezi a metil-tesztoszteront, vagy Reichstein- 20 féle S vegyületet, ezzel szemben hidrokortizonból alig szolgáltat prednizolont. Munkánk során azzal a problémával találkoztunk, hogyan lehet átalakítani a 4-klórdelta-4-3^keto-vegyületeket 44dór-delta-l,4-3- 25 ketö származékokká. Átvizsgálva azokat a különböző mikroorganizmusokat, amelyekről leírták, hogy képeseik a delta-4-3-kieto-vegyületek átalakítására deltal,4-3Hketonakká, arra az eredményre jutottunk, 30 hogy egyik sem képes átalakítani a 4-es helyen klórral helyettesített vegyületeket. Például a Corynebacterium simplex, amely egyike a delta-1 -szterodd-dehidrogenáz-aktivitással rendelkező legismertebb organizmusoknak, a 4-klór-metil-tesztoszteront nem képes átalakítani. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy az Alcaligenes faecalis 151.374 1. sz. magyar szab. K9-2^es jelű mikroorganizinussal a 4-klór^emároszt-4-én-3,17-diont jó termeléssel lehet átalakítani delita-1 származékká. Találmányunk további alapja az a felismerés, hogy a Fusarium caucasicum (148.093 sz. magyar szabadalom) mind a 44dór-4-androszténdiont, mind a 4-klór-progeszteront képes átalakítani 4-klor-androszt-l,4-dién-3,17-dionná. Tehát a klóratom jelenléte a 4-es szénatomon ennek a miroorganizmusnak nemcsak a delta-1-dehidrogénező, hanem az oldallánctebontó képességét sem befolyásolja, és a D gyűrűn az átalakítások ugyanúgy megtörténnek, mint a klórmentes anya-vegyületek esetében, sőt megfelelő fermentációs körülmények között a 4-4dór-androszt-l,4-dién-3,17-dion is továbbalakul 4-klór-17a-oxa-D-homo-androszta-1,4-dien-3,17b<iionnä. A találmányunk állapját képező felismerés tehát lehetővé teszi a 4-klór-delta~4-3-keto-szteroidok mikrobiológiai átalakítását. Ilyen mikrobiológiai módszer eddig nem volt ismeretes. Találmányunk tehát új lehetőségekkel 152655