152612. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált pirazinoil-guanidinek előállítására
19 152612 20 víz elegyét 20 percig gőzfürdőn melegítjük, Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk és ha a szirupsűrűségű maradékot etanollal kezeljük, akkor a kristályos termék kiválik. Vizes etanolból való átkristályosítás után 12,5 g ;(2-hidr- 5 oxietil)-guanidinszulfátot kapunk, amelynek olvadáspontja 127,5—135,5 C° (Ihigroszkópos). B lépés: l-i(3-Hamino-6-metilpirazinQÍl)-3^(!2-hidroxietil)guanidin hidroklorid Ha a 12. példában használt 1,1-dimetilguanidin helyett ékvimolekuláris mennyiségben. '(2-hidroxietil)-guanidinszul!fátot használunk fel és lényegében a 12. példa előírásait követjük, akkor l-i(3-amino-6-m'etilpirazinoil)-3-l(2-hidroxietíl)guanidinhidrokloridot kapunk. 19. példa: l-j(3-amino-6-metilpirazinoil)-3-fenilguanidinium metánszulfát 0,03 mól metil^3-amino-6-metilpirazinoát, 0,05 mól fenilguanidin és 3 ml izopropilalkohol keverékét gőzfürdőn 6 óra hosszat melegítjük. 50 ml vizet adunk hozzá és a kiváló szilárd anyagot összegyűjtjük. A szilárd anyagokat 5 ml metánszultfosav meleg oldatával kezeljük, mely utóbbit 300 ml vízben oldottunk fel. A kismennyiségű oldhatatlanul maradt anyagot kiszűrjük. A szüredéket lehűtjük és 10 ml metánszultfosawal kezeljük, amikoris a termék metánszulfosavas sója válik ki, vagyis az l-i(3-amino-6-metilpir,azinoil)-3-fenilguanidinium metánszulfonát. 20. példa: l-"(3-amino-6-metilpirazinoil)-3-benzilguianidin A lépés: benzüguanidinhidroklorid előállítása 80,3 g 1(0,75 mól) benzilamin, 69,5 g ,(0,25 mól) 2-metil-2^pszeudotiuroniumszulfát és 200 ml víz keverékét szobahőmérsékleten 18 óra hosszat állni hagyunk. Metilmerkaptán fejlődik és a benzilguanidinszuKát kristályos csapadékként válik ki. A sót összegyűjtjük és megszárítjuk, amikaris 78 g i(0,196 mól) terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 203—207 C°. A sót feloldjuk 200 ml forró vízben és 48,8 g (0,2 mól) telített vizes báriumklorid dihidrátot adunk hozzá. A kivált báriumszulfátos csapadékot kiszűrjük. A szüredéket vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot, amiely kristályosan válik ki, vizes etanolból átkristályosítjuk, amikoris 51,5 g '(55%) elméleti, a felhasznált 2-metil-2--pszeudotiouroniumszulfátra számítva) benzilguanidin hidroklöridot kapunk, olvadáspontja 175—178 C°. . B lépés: l-i(3-amino-6-metilpirazinoil)-3-ibenzilguanidin 9,3 g i(0,O5 mól) benzilguanidin hidroklöridot 30 ml izopropilalkoholban felvett 1,0 g '(0,043 gatom) fémnátriumhoz adjuk. A keveréket fele térfogatára pároljuk be váfcuumdesztilláció útján. Ezután ,(0,01 mól) metil-3,5-diamino-i 6-klórpirazinoátot adunk hozzá és a reakciókeveréket gőzfürdőn melegítjük. Majd kb. 150 ml hideg vizet adunk hozzá, amikoris l-i(3-amino-6-metilpirazinoil)-3-benzilguanidin válik ki. A találmány szerinti új vegyületeket a szokásos orális vagy par enter ális adagban hasznosítjuk a gyógyászatban az állati szervezetek rendellenes elektrolit kiválasztásának kezelésére. Meg kell említeni itt azt is, 'hogy a dózist minden egyes alkalmazott vegyület relatív hatékonyságától, a kezelt paciens korától és testsúlyától és a kezelt betegség fajtájától függően széles határok között változtathatjuk. Ebből az okból kifolyólag tablettákat, pilulákat, kapszulákat és hasonló gyógyászati adagolásra alkalmas formákat készítünk, melyek a hatóanyagot vagy kevésbé (hatékony fajtáját pl. 5—500 mg-nyi nagyságban tartalmazzák, és felhasználhatók egyes páciensek a dózis szimptomatikus beállítására. A találmány szerinti vegyületek bármelyike a következő példákban leírt valamely adagolási formára hozható, vagy más szokásos perorális vagy parenterális adagolásra alkalmas formára alakítható át, amelyek jól ismert módszerekkel készülhetnek. Az alábbi példák a találmány szerinti vegyületek jellegzetes kiszerelési formáinak tekinthetők és ezek bészítésmódját szemléltetik. 21. példa: 50 mg aktív komponenst tartalmazó szárazon tölthető kapszula Kapszulánként (3-amino-j6-dimetilarnino-pirazinoil)^guanidin 50 mg laktóz 273 mg magnéziumsztearát 2 mg A készítmény összesen 325 mg A 2. példa szerinti {3^amincH6-dimetüaminopirazinoil)-guanidinhidrokloridot laktózzal és magnéziumsztearáttal összekeverjük, majd 60 mesh szitafinomságúra őröljük. Kapszulákba töltjük oly módon, hogy 2-es méretű kapszulába 325 mg hatóanyagot töltünk. A fenti készítmény oly komprimált tabletták vagy kapszulák készítésére is félhasználható, amelyek a találmány szerinti készült valamely más hatóanyagot tartalmazzák. Lehetséges eljárási mód az is, hogy a találmány szerinti vegyületeket egy dózisban más ismert diuretikus szerekkel, mint pl. hidroklórtiaziddal, 4'-metiP6-klór-szpiro->(2H-l ,2,4^benzotiadlazid-3!(4H)-l'-dklohexán)-7-szulfonamid-l,l-dioxiddal, triklórmetiaziddal, ciklopentiaziddal, acetazolamiddal, diklórfenamiddal, klórtalidon-15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
