152582. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-3-/3',4'-dihidroxifenil/2-metilalanin és triacetil-származéka előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI | 152582 LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1964. VI. 03. (EE—1100) Közzététel napja: 1965. VIII. 22. Megjelent: 1966. V. 01. Szabadalmi osztály: 12 q 1—13 Nemzetközi osztály: C 07 c4 Decimal osztályozás: Feltalálók: Pallos László vegyészmérnök, Magdányi László vegyészmérnök, Budapest Tulajdonos: Egyesült Gyógyszeres Tápszergyár, Budapest Eljárás L-3-(3',4'-dihidroxifenil)-2-metil-alanin és triacetilszármazéka előállítására 1 A 3-(3',4'-dihidroxifenil)-2-metilalanin rendkívül hatásos vérnyomáscsökkentő szer, származékai közül pedig az acilszármazékok különösen nyújtott hatásuk miatt rendelkeznek előnyös terápiás tulajdonságokkal. s 151.431 ljsz. szabadalmunkban ismertetünk eljárást a 3-(3',4'-dihidroxifenil)-2-metilalanin és származékai szintézisére. Köziben ismeretessé vált, hogy a 3-(3',4'-dihidroxifenil)-2-metilalaninnak csupán a térbeli 10 L-konfigurációjú módosulatai csökkentik a vérnyomást, a D-izomer gyakorlatilag hatástalan. Így szükségessé vált a fenti anyag rezolválása, annál is inkább, mert a semleges hatású D-módosulat eltávolításával a racem termék toxikus- 15 sága felére csökken és a hatás fokozódik, vagyis a 3-(3',4'-dihidroxifenil)-2-metilalanin terápiás indexe jelentősen csökken. A 3-(3',4'-dihidroxifenil)~2-metilalanin racem izomer-elegyének szétválasztására elvi lehető- 20 ségként említik a fizikai szétválasztás lehetőségét a racem eutektikum szelektív elkülönítése útján, valamint az enzimatikus módszereket is (Greenstein, J. P.: Advances in protein chemistry, IX., 121—202, Acad. Press. New York, 25 1954.), de gyakorlatilag a kémiai rezolválást ajánlják az aminosav N-acilszármazékának valamely optikailag aktív bázissal, vagy az aminosavészternek valamely aktív savval történő reagáltatása segítségével (Br. P. 936.074). 30 Ilyen rezolválás pl. a DL-N-acetil-3-(3',4'-dímetoxifenil)-2-metilalanin rezolválása L-alfa-feniletilammnal, illetve a DL-N-acetil-3-(3',4'-diacetoxifenil)-2-metilalanin rezolválása kininnel (150.265 sz. magyar szabadalom). Ujabb hazai eredmények alapján szóba került a dibenzoil-d-borkősav-félamiddal, s a d-borkősavval történő rezolválás is. A felsorolt eljárások mindegyike több szempontból hátrányos, és egyik sem alkalmas megfelelő tisztaságú L-konfigurációjú termék előállítására. Az L-alf a-f eniletilaminnal szerves oldószerben végzett rezolválás után a keletkezett só mintegy két nap alatt válik ki, a termelés kb. 50%, és a kapott végtermék — L-3-(3',4'-dihidroxifenil)-2-metilamin — forgatóképessége «D = —4° +2° (C = 1, n-sósavoldatban). A kininnel történő rezolválás ugyan időben hamarabb kristályosodó sót eredményez de a só bontásával és dezacetilezésével nyert L-3-(3',4'dihidroxifenil)-2-metilalanin fajlagos forgatóképessége mindössze a

o = —1,50° (C = 1, n-sósavoldatban). Az említett dibenzoil-borkősav-félamidos és d-borkősavas rezolválás megfelelők ugyan, de még mindig aránylag hosszadalmas műveleteket igényelnek és velük «D = —4° fajlagos forgatóképességű L-3-(3',4'-dihidroxifenil)-2-metilalanin nyerhető csupán. Mivel az ismertetett módszereket nem talál-152582