152460. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (4-/2-metilénalkanoil/-fenoxi)-alkánkarbonsavak oxidáció útján való előállítására
3 amil- stb., aril-, pi. fenil-, p-toluil-, naftilstb., vagy aralkil-, pi. benzil-, feniletil-, fenilpropil-, menaftil- stb., karbinol- (vagyis-—CH2OH), formil- ((vagyis —CHO), dialkoximetil- (vagyis —CH/O-alkil/2), metilkar- 5 bonil (vagyis —COCH3) vagy 1,2-dihidroxietil-csoportot '{vagyis —CHOHCH2OH) jelent, m = l—4-ig terjedő egész szám, n pedig 1—5-ig terjedő egész szám. 10 A találmány szerinti eljárás egyik célszerű kiviteli módja szerint a C általános képletű [4-.(2-metilén-aikanoil)-fenoxi]-ecetsav csoportba tartozó vegyületeket állítjuk elő, mely képlet- 15 ben R jelentése rövidláncú alku-, pl. etil-, izopropil- stb., vagy 2,2,2-trifluoretil-csoport, R1 hidrogén vagy metil-csoport, X hidrogén, halogén, pl. klór, bróm stb., rövidláncú alkil-, pl. metil-csoport vagy két X szubsztituens egy 20 1,3-butadienilén-láncot képezhet, míg n 1—5-ig terjedő egész szám. Ezek a vegyületek különlegesen jó diuretikus aktivitással rendelkeznek és ennek; folytán a találmány oltalmi körébe tartozó, farmakológiailag hasznosítható termé- 25 kek előnyös képviselői közé tartoznak. Szakemberek számára nyilvánvaló az, hogy a vegyületekben szereplő R, R1 és X gyököknek minden fajta oxidálható csoporttól menteseknek kell lenniök, mivel Z-n kívül egyéb 30 oxidálható szubsztituens jelenléte az előállítás fő célját, vagyis a Z csoport oxidálását zavarná, így a kívánt fenoxiecetsavak képződését is gátolná. Az elmondottak folytán az R, R1 és X-cso- 35 portok, amelyek a reakciókörülmények között relative inersnek tekinthetők, semmiféle kémiai változáson nem mennek keresztül azon reakció közben, amikor az A kiindulási vegyületet a megkívánt végtermékké alakítjuk át. 40 Általában minden oxidálószer, mely az A kiindulási vegyület oxidálására képes, elvileg felhasználható az eljárás során. Megfelelő oxidálószerekként példaképpen a következőket soroljuk fel: kaliumpermanganát, krómtrioxid 45 (krómsav, krómsávanlhidrid), nátriumhipobromit, salétromsav, hidrogénperoxid és vizes ezüstoxicL A megfelelő oxidálószer kiválasztása során természetesen figyelemmel kell lenni az oxidálandó funkcionális csoportra, mivel ezök 50 közül egyesek könnyebben oxidálhatok mint mások. Ha pL az A kiindulási vegyületben a O Z-szubsztituens —C—CH3, akkor szelektív oxi- &5 dálószerként lúgos oldatban a nátriumhipobromit oxidálószerként való felhasználása célszerű. Savas oldatban krómtrioxid vagy kaliumpermanganát oxidálószerként való felhasználása különösen akkor biztosít eredményeket, ha ole- eo fin-, acetilén-, karbinol-, 1,2-diol-, aldehidvagy aeetál-csoport oxidálandó. A reakció bármely olyan oldószerben lefolytatható, mely a reakció komponensekre nézve iners. A jelen eljárás során oldószerekként 65 4 kloroform, benzol, aceton és dioxán jól használható, nyilvánvaló azonban, hogy a szerves oldószerek széles választéka hasonló jó eredményekkel alkalmazható. A megfelelő reakció-hőmérséklet megválasztása nagymértékben függ az oxidálandó vegyület és az alkalmazott oxidálószer jellegétől. Ha a kiindulási anyag pl. oxidációra hajlamos és az alkalmazott oxidálószer viszonylag erős, akkor alacsony, 0 C° körüli hőmérsékleteken jó eredményeket érhetünk el, míg ha a kiindulási vegyület oxidalhatósága gyengébb és kevésbé erős oxi dálószereket alkalmazunk, akkor 70 C°~ig terjedő reakcióhőmérséklet betartása ajánlatos. A találmány szerint előállítható vegyületek szilárd termékek, amelyek adott esetben megfelelő oldószerből való átkristályosítással tisztíthatók. Az átkristályosításhoz jól bevált oldószer a benzol és a benzol más szénhidrogénekkel képezett elegye. A találmány szerinti eljárásban használt kiindulási vegyületek különböző módszerekkei állíthatók elő. Ha az A kiindulási vegyületen Z szubsztituens olefines jellegű, vagyis R2 —CH=C—R2 , akkor ezt a vegyületet 4-alkanoilfenolból formaldehiddel vagy paraformaldehiddel való reakcióval készítjük. A reakciót valamely szekunder amin halogénhidrogén sója, pl. dimelilamin-hidrogénhalogenid jelenlétében végezzük, amikoris a megfelelő 4-i(2-dimetilamino-metilalkanoil)-fenolt kapjuk, ezt a Mannich-amint dezaminálásnak vetjük alá, a megfelelő 4-(2-metilénalkanoil)-fenol előállítása végett, utóbbit pedig egy alkenilhalogeniddel, pl. allilhalogeniddel éterezzük, végül is a kívánt 4-(;2-metilénalkanoil)-alililoxi-benzolt nyerjük. A leírt reakciót a b) reakcióvázlaton szemléltetjük, ahol alkenilhalogenidként allilhalogenidet használunk fel. A b) reakcióvázlaton R, R2 , X és m jelentése a fentiekkel egyező, míg a H—N=i(R3) 2 valamely szekunder-amint, pl. dimetilamint, morfolint vagy piperidint stb. jelent. Ha az aUilhalogenid helyett egy propargilhalogenidet ,(pL R2 C—CH 2 -halogén) használunk fel, akkor a fenti reakcióvázlat utolsó lépésében a megfelelő acetilénkötésű étert képezzük. Egyéb halogén-csoporttal szubsztituált megfelelő olefinek és acetilének a fenti reakcióban szintén felhasználhatók a kívánt olefines vagy acetilénes jellegű éterek előállítására. Ha az A kiindulási vegyületben Z szubsztituens —CH2 OH-csoportot jelent, vagyis karbinolos jellegű kiindulási anyagot alkalmazunk, akkor ennek előállítását következőképpen végezhetjük. Egy 4-alíkanoil-fenolt alkilénhalogénhidrinnel reagáltatunk, így a megfelelő 4-alkanoil-fenoxi-alkanol-származékot nyerjük, ezt az alkanolt formaldehiddel vagy paraformaldehiddel tovább reagáltatjuk a megfelelő 4-(2-szekunder-anúnometil-alkanoilfenoxi)-alkanol előállítása végett. Ezt az aminocsoporttal szubsztituált alkanolt dezaminálásnak vetjük ala, 2
