152457. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-alkil-3,4-dihidroxifenilalaninok előállítására

3 alakot kapjunk, a racem-elegyet a szintézis valamely lépésében vagy a szintézis után rezolválni kell. A D(+)-dihidroxi-fenilalanin hiteles mintájával felvett rotációs-diszperziós görbének és az L-izomér ismert görbéjének összehasonlítása alapján azt találtuk, hogy az alfa-metü-bé1a-(3,4-dimdroxifenü)-alaninnak a D-vonal szempontjából balra forgató alakja — ez az az alak, amely gyógyászati szempontból kizárólag hatásos — az L- vagy szinisztrális térbeli konfigurációs családba tartozik. Az ilyen térbeli elrendezés a csatolt rajz szerinti (I) képlettel szemléltethető, amelyben a tetraéder képviseli az aszimmetrikus szénatomot. Ez a szerkezet a i(II) képlet szerinti módon is ábrázolható. Az e vegyületcsoport más tagjaival végzett kísérletek is megerősítették, hogy gyógyászati hatásuk csak a fentemlített képletek szerinti szerkezetű L-alakú vegyületeknek van. A racem-elegyek a fentemlített szintézis bármely lépésében rezolválhatók. Így amint a kiindulóanyagként alkalmazásra kerülő ketont az egyik szintézis út esetében aminonitrillé, ill. a másik szintézis-út esetében hidantoin-származékká kondenzáltuk, az aszimmetrikus szénatom már létrejött és így a racern-elegy ettől a szintézis-lépéstől kezdve a végtermékig bármikor rezolválható. A szintézis korai szakaszában történő rezolválás azzal az előnnyel jár, hogy lehetővé teszi a közbenső terméknek a szintézisbe való visszavitelét a kiselejtezett D^alakú közbenső terméknek a kiindulóanyagul szolgáló ketonná való visszaalakítása útján. Az ilyen enantiomorf-vegyületék rezolválása számos ismert módszerrel történhet. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy egyes racem-elegyeket elegykristály helyett eutektikum alakjában választjuk le és így ezeket könnyen szétválaszthatjuk; ilyen esetekben olykor szelektív lecsapás is lehetséges. A sokkal gyakrabban alkalmazott kémiai rezolválási eljárás azonban sokkal előnyösebb. Az ilyen eljárás szerint a raoem-elegyből diasztereomér vegyületeket képezünk valamely optikailag aktív rezolválószerrel való reagáltatás útján. így egy optikailag aktív bázist reagáltathatunk a vegyület karboxilcsoportjával, az aminocsoportok pl. acilezéssel történő átmeneti megvédése mellett vagy éneikül. Hasonló módon, valamely optikailag aktív savat reagáltathatunk az aminocsoporttal, a karboxilcsoport pL észterezés útján történő, átmeneti megvédése mellett vagy anélkül. Megvédhetjük a karboxiícsoportot amiddá való alakítás útján is; felhasználhatjuk azonban magát a nitrilt is erre a célra, a szintézis kezdeti szakaszában. A diasztereomér vegyületek oldhatósága közötti különbség lehetővé teszi az egyik alak szelektív kikristályosítását, az optikailag aktív aminosav így kinyerhető az elegyből. Van azonban a rezolválásnak egy harmadik, igen értékesnek ígérkező módja is. Ez a módszer szelektív enzimreakciókon alapuló biokémiai eljárások valamilyen alakjának az alkalmazásával jár. így a racem aminosavat vala-4 mely aszimmetrikus oxidáz vagy dekarboxiláz hatásának tesszük ki, amely oxidáció vagy de•.' karboxilezés útján elbontja az egyik (rendszerint az L) alakot, míg a másik antipódust vál-5 tozatlanul hagyja. Még kilátásosabbnak Ígérkezik valamely hidroxiláz enzim alkalmazása a racem-elegy valamely származékának kezelésére, amelynek segítségével túlnyomórészt az aminosav egyik optikai antipódusához juthalü tunk. Így az aminosavak karboxi-észterei vagy karboxamidjai valamely eszteráz enzim hatásának tehetők ki, amely az egyik enantiomorfalakot szelektíven elszappanosítja, míg a másik alakot változatlanul hagyja. Hasonlóképpen 15 vethetünk alá enzimes hidrolízisnek acilvegyületeket is, amikoris az egyik enantiomorf-alak szelektíven dezacüeződik, míg a másik enantiomorf amid változatlanul marad. A gyakorlatban előnyös ebbnek tartottuk azt Zo az eljárásmódot, mely szerint a termékként kapott racem aminosavat rezolváljuk, rendszerint az aminosav N-acilszármazéka alakjában. Ebben az esetben is kétféleképpen járhatunk el. Vagy a közbenső termékként szereplő met-25 oxifenil-aminosavat acilezzük és rezolváljuk, vagy a szabad racem hidroxifenilaminosavat per-acilezzük a megfelelő aciloxifenil-N-acilaminosawá és ezt rezolváljuk. Mindkét esetben a rezolválást optikailag aktív bázisokká] 30 való sóképzés útján folytathatjuk le. Ilyen bázisként pl. kinin, brucin, cinkonidin, cinkonin, hidroxi-hidrindamin, metilamin, morfin, alfafeniletilamin, feniloxinaftilmetilamin, kinidin, 1-fenchilamin, sztrichin, továbbá bázisos ami-35 nosavak mint lizin, arginin, aminosavészterek és hasonlók alkalmazhatók. Abban a kevésbé előnyösnek tartott esetben, amikor amino-észtereket rezolválunk optikailag aktív savakkal való sóképzés útján olyanfajta 40 savak alkalmazhatók, mint az a-bróm-kámfor-7i-szulfonsav, kámforsav, kámfor-10-szulfonsav, helicin, almasav, mandulasav, metoxiecetsav, oximetilén-kámfor, kinasav, borkősav, 2,2'-dinitro-difenil-dikarbonsav, diacil-borkősav, di-45 acil-glutaminsav és hasonlók. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 50 1. példa: alfa-metil-alfa-{3,4-hidroxibenzil)-hidatoin 1,7 g 3,4-dihidroxifenilaceton és 1,3 g nátriumhidrogénszulfit 10 ml vízzel készített ol-55 datát benzollal extraháljuk a nem keton szenynyezések eltávolítása céljából. A vizes fázist egy 50 ml-es háromnyakú lombikba visszük át és a széndioxid-légkörben tartott elegyhez keverés közben hozzáadunk 0,85 ml 28%-os am-60 móniumhidroxidot és 2,6 g ammóniumhidrogénkarbonátot. Ezután cseppenként, 30 perc alatt hozzáadjuk 600 mg nátriumcianid 2,5 ml vízzel készített oldatát. 1 óra hosszat 50 C hőmérsékleten tartjuk az elegyet, majd 25 C°-65 ra hűtjük le. Kaparás hatására leválik a kép-2