152457. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-alkil-3,4-dihidroxifenilalaninok előállítására

MAGYAR m- NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Pótszabadalom a 150.265 lajstromszámú törzsszabadalomhoz. Bejelentés napja: 1964. VII. 15. (ME—658) Közzététel napja: 1965. V. 22. Megjelent: 1966. IV. 15. 152457 Szabadalmi osztály: 12 q 1—13 Nemzetközi osztály: C 07 c4 Decimái osztályozás: Feltalálók: Taub David vegyész, Metuchen, (New Jersey), Wendler Norman Lord vegyész, Summit, (New Jersey) Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Merck & Co., Inc. cég, Rahway (New Jersey), Amerikai Egyesült Államok Eljárás aIfa-aIkil-3,4-(dihidroxifenil) -alaninok előállítására A 150.265 sz. törzsszabadalomban" eljárást ismertettünk alfa-alkil-3,4-dihidroxifenilalaninszármazékok előállítására; a jelen találmány, amely a fenti szabadalomban leírt találmány továbbfejlesztését képezi, e vegyületeknek i(kű- 5 lönösen azok D-alaktól lényegileg mentes L-alakjának) 3,4-dihidroxibenzil-aIkil-ketonokból történő előállítására vonatkozik. A magas vérnyomás gyógykezelése terén "igen számottévő haladást jelentett az a felis- ionmérés, hogy az alfa-metil-3,4-diliidroxifenilalar nin nagyhatású vérnyomáscsökkentő szer. Ezt >[á vegyületet eddig 3,4-dimetoxibenzdl-metilkejjonból vagy hidroxi-metoxibenzil-metilketonból sállították elő oly eljárások szerint, amelyek 15 5 egyike esetében a megfelelő hidamtion-szár-Lmazék, másikában pedig egy aminonitril-szárímazék szerepel közbenső termékként; mind, két eljárás esetében azonban alfa-metil-3,4-di- metoxifenilalanint kapunk közvetlen termék- 20 ként, amelyet azután hidrolízissel kell a kívánt végtermékké átalakítani. Mindkét szintézis racém-elegy alakjában szolgáltatja a terméket. A vérnyomáscsökkentő hatás azonban kizárólag az L-alakú vegyületben rejlik; a D-módo- 25 sulat nem csak értéktelen gyógyászati szempontból, hanem toxikus is. Eddig fontosnak . 'tartották a szintézis során, hogy a vegyület a szintézis folyamán legalább egy alkoxi-csoportot tartalmazzon, minthogy a szabad fenolos tg hidroxilokat tartalmazó- vegyületek a levegő oxidáló hatása következtében bomlásra hajlamosak. Ezért a bomlás és/vagy mellékreakciók veszélye minden esetben arra indította a dihidroxi-f enilalaninok szintézisével foglalkozó vegyészeket, hogy legalább az egyik hidroxilcsoporton alkilezett termékeket állítsanak elő a szintézis során. Azt találtuk, hogy a dihidroxi-fenilalaninok akár a hidantoin-származékon, akár az aminonitrilen keresztül történő szintézis esetén közvetlenül is előállítható; anélkül, hogy a szabad hidroxilok fentemlített megvédésére szükség lenne. Az egyik szintézis-út esetében a dihidroxi-benzüketont vizes amniómurakarbonáttal és egy vízben oldódó cianiddal keverjük a faidantoin-származék • képzése végett. A másik szintézis-út esetében a ketont közömbös oldószerben (víziben egy szénhidrogénben) ammóniumcianiddal keverjük az aminonitril előállítása céljából. Az említett közbenső termékek bármelyike azután könnyen átalakítható a kívánt alanin-származékká, semleges légkörben, 140 Cc feletti hőmérsékleten valamely halogénhidrogénsavval (előnyösen legalább 4 n koncentrációjú sósavval vagy brómhidrogénsawal) való hevítés útján. A fenti kémiai szintézis termékeként racemelegyhez jutunk. Abból a célból, hogy a találmánynak megfelelően a D-alaktól mentes L,152457