152456. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-dezoxi-tesztoszteron-származékok előállítására

152456 ciókeveréket nitrogénlégkörben 1—2 óra hoszszat keverjük, majd a szteroid beadagolása után nyert reakcióelegyet további néhány óra hosszat reagáltatjuk. Az iners légkör biztosítása nem lényeges, azonban ez a mellékreakciók lehetőségét minimálisra csökkenti. A trifluorvi'hil-szubsztituens 'bevitele oly módon történhet, 'hogy a szteroidot trifluorvinilmagnéziumbromiddal reagáltatjuk. Például 17alfa-trifluorvinil-esztr-4-én-17-olt úgy állítunk elő, hogy az esztr-4-én-17-ont trifluorvinilmagnéziumbromiddal iners szerves oldószerben reagáltatjuk környezeti hőmérsékleten. A találmány szerinti 17alfa-trifluorpropinil-vegyületeket a megfelelő 17-oxo-vegyület trifluor-propinnal való reakciójával készítjük, mely utóbbit a reakció előtt etilmagnéziumbromiddal kezeltünk. Így például a 17alfa-trifluorpropinil-^androszt-4-én-17-olt úgy állítjuk elő, hogy androszt-4^én-17-ont, valamint trifluor-propin és etilmagnéziumbromid reakciótermékét reakcióba visszük valamely iners szerves oldószerben, A találmány szerinti 17-észterszármazékokat úgy készítjük, hogy a szteroidot valamely acilezőszerrel, pL alkánkarbonsavanhidriddel vagy alkanoilhalogeniddel reagáltatjuk valamely bázisos anyag, célszerűen tercier amin, mint piridin jelenlétében. Mivel a hidroxi^csoport ez esetben szterikusan gátolt tercier hidroxil-csoport, így valamivel nehezebb feladatot jelent észterezni, ezért szigorúbb észterezési körülményeket igényel, mint egy szokásos hidroxilcsoport észterezése. Célszerűen ezt a reakciót gőzfürdőn legalább 5 óra • hosszat tartó reagáltatással kivitelezzük. A találmány szerinti új 17-észterszármazékok előállíthatók például a megfelelő 17béta-hidroxivegyületnek valamely alkilhalogenid és ezüstoxid jelenlétében valamely oldószerben, mint pl. dimetikormamidban foganatosított reakciója útján, Áz erre a célra használható alkálihalogenidekként a következőket soroljuk fel: metiljodid, etiljodid, n-propiljodid, n-butiljodid és más hasonló vegyületek. Az éterszármazékok előállítása szulfátok vagy a haíogeriidek alkalikus körülmények közötti reakciójával is Mvitelezheto. így például a kiindulási hidroxilvegyületet kezelhetjük, pí. dimetilszulfáttal vizes alkalikus körülmények között a metoxi-származék előállítására. Alternatív módon a lTbéta-hidroxi-szteroidot valamely iners szerves oldószeriben, mint aromás szénhidrogénben, kiváltképp benzolban vagy toíuolban valamely baíogeniddel, mint benziÜdoriddal kezelhetjük valamely alkálifémhidrid, mint nátriumhidrid jelenlétében a 17-benziÍoxi-származék előállítása végett A találmány szerinti eljárással készíthető új vegyületek progesztaáonáiis szerek és így különböző progesztacionális hormonkezelést igénylő betegségek kezelésére alkalmazhatók, önmagukban is, vagy valamely gyógyszerészetben szokásos vivőanyaggal együtt is adagolhatok. A vivőanyag kiválasztása a hatóanyag tulajdonságaitól és a szokásos gyógyszerészeti gya-.- korlattól függ. A találmány szerinti eljárással készíthető hatóanyagok ugyanolyan adagolási1 formákban és nagyságrendben használhatók, 5 mint más progesztacionális hatású gyógyszerek, mint a noretiszteron és az adagolási egységek tabletta, por, kapszula, elixir vagy szirup formában szerelhetők .ki, mely utóbbiak főként perorális adagolásnál hasznosak. A parenterális 10 célra adagolható folyékony higítószereket steril körülmények között kell alkalmazni. A következő példákban a találmány szerinti vegyületek előállításmódját szemléltetjük, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét e pél-15 dákra kívánnánk korlátozni, ugyanis számos más olyan kivitelezési lehetőség is létezik. amely szintén a találmány oltalmi körébe tartozik. 20 1. példa: 17alfa-klóretinil-esztr-4-én-17-ol előállítása 3,4 g 1(2,64 ml) ász-l,2-diklóretilént 10 ml fémnátrium felett szárított éterben oldunk. 50 25 ml fémnátrium felett szárított éterben 6 ml 1,4 n metállitiumot oldunk és 0 C°-on fél óra alatt ehhez az előbb elkészített vegyszert adagoljuk. A metillitium oldatot úgy készítjük el, hogy metiljodid fémnátrium felett szárítoft 30 éterben képzett oldatába nitrogénlégkörben 10 C° körüli hőmérsékleten lítiumot adagolunk. Az előbbi reakciókeveréket nitrogén légkörben további 2 óra hosszat keverjük és 10 ml fémnátrium felett szárított éterben 100 mg esztr-35 -4-én-17-ont oldunk és ezt az oldatot adagoljuk 20 perc leforgása alatt az előbbi reakciókeverékbe. Az így képzett reakcióelegyet mintegy 15 óra hosszat keverjük, jeges vízre öntjük, szűrjük és a kivált csapadékot éterrel 40 extraháljuk. Az éteres kivonatokat vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert eltávolítjuk. A maradék petroiéteres oldatát bázisos alumíniumoxidon kromatografáljuk, az eluöót petroléter 45 és éter oldószerkeverékkel végezzük, ámikoris a kívánt terméket nyerjük M. A 17alfa-bróm-etinil-esztr-4-én-17-ol a líalfa-klóretinil-^hdroszt-4-én-17-ol és 17alfa-brómetinil-androszt4-éri-l7-ol előállítására ugyan-50 csak az előbbi eljárást használjuk fel, vagyis a megfelelő 17-oxoszármazékból indulunk ki és az 1,2-diklóretilén helyett a megfelelő dibrómvegyületet használjuk fel ott, ahol szükséges. A reakciók kivitelezését úgy végezzük, 55 hogy a reakciókomponenseket valamely iners szerves oldószerben, főként éterben, elkeverjük 5—io C° közötti hőmérsékleten és 10—20 óra hosszat reagáltatunk. 60 2. példa: 17alfa-trifluorvinil-esztr-4-én-17-ol előállítása 1 g esztr-4-én-17-on 10 ml benzolos oldatát 05 képezzük, mely egyforma mennyiségű étert is 9