152456. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-dezoxi-tesztoszteron-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1964. VI. 10. Amerikai Egyésült Államok-beli elsőbbsége: 1963. VI. 12. Közzététel napja: 1965. V. 22. Megjelent: 1966. IV. 15. (ME—650) 152456 Szabadalmi osztály: 12 o 25 Nemzetközi a-ztály: C 07 c6 Decimái osztályozás: Feltaláló: Fried John vegyész, Sunnyvale, California, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Merck & Co., Inc. cég, Rahway (New Jersey), Amerikai Egyesült Államok Eljárás 3-dezoxi-íesztoszteron származékok előállítására 1 A találmány eljárás 3-dezoxi-tesztoszteronok, a megfelelő, 17alfa-helyzetben legfeljebb 3 szénatomot tartalmazó halogénezett szénhidrogénoldallánccal rendelkező 19-nor-tesztoszteronok, valamint ezek 17-észterei és éterei elő- 5 állítására. A találmány szerint készíthető vegyületek perorális vagy parenterales adagolásnódra alkalmas, értékes progesztacionális íyógyszerekként használhatók. A találmány oltalmi körébe tartozó vegyü- 10 eteket az ,(1) általános képlettel jellemezzük, tz (1) képletben R hidrogént vagy meülcsoortot, Rt hidrogént vagy valamely acilcsopor>t; célszerűen rövidszénláncú szénhidrogén arbonsavgyököt, mint 'benzoil-, acetil-, pro- 15 ipnil-, butiril-, kaprilil- vagy hasonló gyököt, ivábbá szénhidrogén- vagy szubsztituált szén:drogén-szubsztituenst, mint pl. alifás vagy ubsztituált alifás gyököt, vagy alkil- vagy alkil-gyököt, különösen metil-, etil-, butil-, 20 (ül- vagy benzil-csoportot, cikloaüfás vagy cloalkil-csoportot, mint ciklopentil-, cikloxil- vagy hasonló csoportot, míg Y telítetlen -3 szénatomos halogénezett szénhidrogén ol-Uáncot, mint trifluorvinil-, trifluorpropinil- 25 gy halogénetinil, mint klór- vagy brómetinil»portot jelent. V találmány szerinti új vegyületek előállítáa irányuló eljárás során kiindulási vegyüíkként előnyösen androszt-4-én-17-ont és a 30 megfelelő 19-norvegyületet, vagyis az esztr-4--én-17-ont használjuk fel. Az androszi>-4-én-17--ont a 17foéta4údroxi-androszt-4-én oxidációjával, pl. acetonban végzett krómsavas oxidációval állítjuk elő. Ezt a kiindulási vegyületet a (2) általános képlettel jellemezzük, amelyben az R szubsztituens jelentése a fentebbiekkel megegyezik. A találmány szerinti vegyületek előállítási eljárása során általánosan alkalmazható módszer valamely telítetlen szerves fémszénhidrogén-vegyület, mint pl. Grignard-reagens nukleofil típusú addieiója a szteroid váz 17-helyzetű oxo-csoportjára^ A reakciót iners szerves oldószeres közegben végezzük. Az androszt-4-jén-17-on vagy az esztr-4-én-17-on 19-nor-származékának etinilhalogenid vegyülettel való reakciója során a <(3) általános képletű megfelelő 17alfa-halogén származék képződik, amely képletben R jelentése a fentebbiekkel megegyezik, míg Z valamely halogénetinil-csoportot jelent. A fenti művelet előnyös kiviteli módja szerint az etinilhalogenid vegyületet in situ képezzük, 1,2-diklóretilén {előnyösen annak ciszformája) és metillitium reakciójával iners szerves oldószerben. így pl. a 17alfa-klóretinil-androszt-4-én-17-olt úgy állítjuk elő, hogy cisz-l,2-diklóretilén éteres oldatába 0 C°-on metillitium éteres oldatát adagoljuk és a reakn d^fí