152359. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolin-származékok előállítására
7 7. példa: 21 g fenol, 11,1 g 4,7-diklór-kinolin és 18 g 4-(4'-pipei razino-butil-2')-amino-7-klór-kinolin elegyét 5 óra hosszat hevítjük 125 C° hőmérsékleten. A kapott tömeget beleöntjük 20 g nátriumhidroxid 200 ml desztillált vízzel készített oldatába és az ezáltal felszabadított bázist 700 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos kivonatot nátriumszulfáton szárítjuk, majd a nem bázisos termékek eltávolítása céljából 18 g metánszulfonsav 400 ml desztillált vízzel készített oldatával kezeljük. A vizes oldathoz 12 g nátriumhidroxid 25 ml desztillált vízzel készített oldatát adjuk és a levált nyers bázist 300 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilénkloridos kivonatot nátriumszulfáton szárítjuk, majd egy 400 g alumíniumoxidot tartalmazó, 4 cm átmérőjű, 60 cm magas oszlopon kromatografáljuk. 1500 ml metilén-r kloriddal eluálunk. Az eluátumból az oldószert csökkentett (20 mm Hg-oszlop) nyomás alatt elpárologtatjuk és a maradékként kapott szilárd anyagot 70 ml acetonitrilből kristályosítjuk. Ily módon 17,1 g l[3'-(7"-klór-kinolil~4")-amino-butil]i4-(7 " -klór-kinolil44"')-piperazint kapunk, amely 172—173 C-on olvad. A kiindulóanyagként felhasználásra kerülő 4-(4'-piperazino-butil-2')-amino-7-klór^kinolin (op. 196—197 C°) oly módon állítható elő, hogy az l-[3'-(7"-klór-kinolil-4")-amino-butil]-4-etoxikarbonil-piperazin (amelynek pikrátja 268—269 C°-on olvad) etoxikarbonil-csoportját eltávolítjuk; az utóbb említett vegyületet l-(3'-amino-butil)-4-etoxikarbonil-piperazin (fp.0 ,5 134—135 C°) 4,7-diklór-kinoIinnal való reagáltatása útján nyerhetjük. Az l-(3'-amino-butil)-4-etoxikarbonil-piperazint l-(3'-oximino-butil)-4-etoxikarbonil-piperazin (op. 172 C°) Raney-nikkel jelenlétében történő hidrogénezésével állíthatjuk elő, míg ez utóbb említett termék Mannich-kondenzáció útján nyerhető etoxikarbonil-piperazinból és formaldehidből, acetonos közegben. 8. példa: 176 g 4,7-diklór-kinolin, 167 g fenol és 58 g l-(l'-metil-2'-amino-etil)-piperazin elegyét 15 percig hevítjük 160 C° hőmérsékleten. Lehűlés után 100 C°-on 50 ml dimetilformamidot adunk az elegyhez, majd a reakcióelegyet beleöntjük 140 g nátriumhidroxid 2 1 desztillált vízzel készített oldatába. A leváló bázist 2 1 metilénkloriddal extraháljuk és az így kapott oldatot 115 g metánszulfonsav 2 1 desztillált vízzel készített oldatával kimerítően extraháljuk. Ezután az oldatot 5 pH-értékre semlegesítjük, 5 g aktívszenet adunk hozzá, leszűrjük, a szüredéket 60 g nátriumhidroxid 1,5 1 desztillált vízzel készített oldatával meglúgosítjuk, a levált bázist pe^ dig 1,5 1 metilénkloriddal újból extraháljuk. A metilénkloridos kivonatból az oldószert vízfürdőn elpárologtatjuk, a kapott olajszerű maradékot pedig 500 ml aceton és 60 ml desztillált 8 víz elegyével felvesszük. A bázis kikristályosodik. A kristályos terméket elkülönítjük és nedves állapotban átkristályosítjuk 500 ml etanol és 60 ml desztillált víz elegyéből. A terméket 5 leszűrjük, 50 ml ugyanilyen oldószereleggyel mossuk és 0,2 mm Hg-oszlopnak megfelelő vákuum alatt 20 C° hőmérsékleten 16 óra hosszat szárítjuk. Ily módon 118 g l-[2'-(7"-klór-kinolil-4")-10 -amino-l'-metil-etil]-4-(7'"-klór-kinolil-4'")-piperazin-monohidrátot kapunk, amely 130 C° körűi olvad. A fenti eljárás kiindulóanyagként felhasználásra kerülő l-(r-metil-2'-amino-etil)-piperazint 15 l-benzil-4-(r-metil-2'-amino-etil)-piperazinból (fp.o,o5 132—135 C°) állíthatjuk elő, míg ez utóbbi vegyülethez l-benzil-4-(r-ciano-etil)-piperazilból (fp.0 ,5 155—159 C°) kiindulva juthatunk. A legutóbb említett közbenső terméket 20 viszont benzil-piperazinból, acetaldehidből, nátriumcianidból és nátrium-metabiszulfitból kiindulva nyerjük. 9. példa: 25 A 8. példában leírthoz hasonló módon dolgozunk, kiindulóanyagként azonban 32 g l-(5'-amino-pentil)-piperazint, 79,2 g 4,7-diklór-kinolint és 75,2 g fenolt alkalmazunk, a bázis ki-30 vonatolását pedig metilénklorid helyett kloroformmal végezzük. Ily módon 43 g l-[5'-(7"-klór-kinolil-4")-amino-pentil]-4-(7"'-klór-kinolil-4'")-piperazint kapunk, amely etanolból átkristályosítva 168 C°-on olvad. 35 A fenti eljárás kiindulóanyagaként felhasználásra kerülő l-(5'-amino-pentil)-piperazint az l-(5'-ftalimido-pentál)-4-etoxikarbonil-piiperazin (op. 196—198 C°) hidrolízise útján állíthatjuk elő, míg ez utóbbi vegyületet l-ftalimido-5-40 -bróm-pentán (op. 61—62 C°) és etoxikarbonil-piperazin-hidroklorid reakciója útján nyerjük. 10. példa: 4*) 20 g 4-(2'-piperazino-l'-izobutil-etil)-amino-7--klór-kinolin, 10,9 g 7-diklór-kinolin és 10,35 g fenol elegyét 24 óra hosszat hevítjük 125 C° hőmérsékleten, keverés közben. A reakcióelegyet ezután 90 C°-ig lehűlni hagyjuk, majd be-50 leöntjük 20 g nátriumhidroxid 500 ml desztillált vízzel készített oldatába, a felszabadult bázist 450 ml metilénkloriddal extraháljuk, majd az így kapott oldatot 150 ml desztillált vízzel mossuk. A szerves oldószeres fázist elkülönít-55 jük, nátriumszulfáton szárítjuk, majd egy 2 cm átmérőjű 40 cm magas oszlopban 250 g alumíniumoxidon kromatografáljuk. Az eluálást 2,5 1 metilénkloriddal végezzük. Az eluátumok bepárlása útján 23 g száraz kivonatot kapunk, 60 amelyet 110 ml acetonitrilből átkristályosítunk. A kristályos terméket leszívatjuk, 50 ml acetonitrillel mossuk, majd 0,2 mm Hg-oszlopnak megfelelő vákuum alatt 50 C° hőmérsékleten 16 óra hosszat szárítjuk. A kapott 19,5 g ter-65 méket 570 ml acetonitril és 220 ml metiletilke-4
