152356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5alfa-hidroxi-6béta-amino-szteroidok előállítására
7 liumhidroxiddal hidrolizáljuk. A terméket benzolban oldjuk, 3"XI" méretű alumíniumoxidos oszlopon szűrjük, majd 200 ml benzollal eluáljuk. A benzol elpárologtatása és a maradék sárga gumiszerű anyag éterből való átkristályo- 5 sítása után kisméretű prizmás kristályok formájában 7 g nyersterméket kapunk, amelynek olvadáspontja 198—202 C°. Éterből való újbóli kristályosítással 6béta-butilamino-5alfa-pregnán-3béta,5alfa-diol-20-ont kapunk prizmák forrná- 10 jában, amelynek olvadáspontja 198—202 C°, (alfa)D +24° (c, 2). Hasonló módon az 5alfa,6alfa-epoxi-vegyület metilaminnal, propilaminnal és dietilaminnal reagáltatva a megfelelő 5alfa-hidroxi-6béta-am,; 15 no-származékká alakítható át. 9. példa: 20 g 5alfa,6alfa~epoxi-androsztán-3béta-ol-17- 20 ~on-3béta-aeetátot 40 ml morfolinban oldunk és 10 napon keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, az oldatot lehűtjük és vizet adunk hozzá, amikor is sárga színű szilárd anyag válik ki. Ezt 150 ml metanolban felvesszük és 10 g 25 30 ml vízben oldott káliumkarbonátot adunk hozzá, majd az oldatot 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A szuszpenziót lehűtjük és a kevéssé oldható 12,3 g kristályos anyagot leszűrjük ezt 10 ml jéghideg metanol- 30 lal mossuk, a hozam 12,3 g. Az előbbi anyag acetonból való átrkistályosítása útján 6béta-morfolino-5alfa-androsztán-3béta5alfa-diol-17-ont kapunk tűs kristályok formájában, amelyek olvadáspontja 282—286 C° 35 (bomlik). (alfa)D —9° (c, 0,3). 2 g morfolino'-diolt 14 ml ecetsavanhidridben és 14 ml piridinben szuszpendálunk és 1 óra hosszat 100 C°-ra melegítjük fel. A terméket a hűtött oldatból vízzel való kicsapással választ- 43 juk le, majd éterrel extraháljuk, a kivonatot vízzel alaposan kimossuk és Na2 S0 4 -on szárítjuk. A besűrített kivonatot 3" XI" méretű alumíniumoxidos oszlopon szűrjük és 500 ml éterrel eluáljuk. A kivonatot besűrítjük és a ter- 45 méket acetonból átkristályosítiuk, amikor is nagy prizmák formájában 6béta-morfolino-5alfa-androsztán-3béta,5alfa-diol-17-on-3béta-acetátot kapunk, amelynek olvadáspontja 177— 179 C°, (alfa)D —14,8° (c, 0,4). 50 Hasonlóképpen előállítható a propionsavból, kapronsavból, béta-fenil-propionsavból és palmitinsavból leszármaztatható 3béta-acilát származék is. 10. példa: 55 1 g 6béta-morfolino-5alfa-androsztán-3béta-5alfa-diol-17-ont 60 ml metanolban oldunk és keverés közben 15 perc leforgása alatt 0,25 g nátriumbórhidridet adagolunk hozzá, majd a gQ keverést még 2 óra hosszat folytatjuk. 5%-os vizes káliumhidroxid oldat hozzáadása után fehér szilárd anyag válik ki, ezt acetonból átkristályosítjuk, amikor is 6béta-morfolino-5alfa-androsztán-3béta-5alfa, 17béta-triolt kapunk ß5 8 kisméretű tűs kristályok formájában. A hozam 700 mg, olvadáspont: 233—236 C°, (alfa)D —58,6° (c, 1). 11. példa: 3 g 6béta-morf olino-5alf a-androsztán-3béta, 5alfa-diol-17-on-3béta-acetátot 20 ml metanolban oldunk és keverés közben 20 perc leforgása alatt 1 g nátriumbórhidridet adunk hozzá, majd a keverést még 1 óra hosszat 20 C°-on folytatjuk. Víz hozzáadására a termék fehér kristályos anyag formájában válik ki, ezt leszűrjük (a hozam 2,73 g) és vizes acetonból átkristályosítjuk, amikor is kisméretű tűs kristályok formájában triol-monacetátot kapunk, amelynek olvadáspontja 185—189 C°, (alfa)D —70° (c, 2). 12. példa: 10 g 3béta,17béta-diacetoxi-5alfa,6alfa-epoxi-androsztánt 32 ml morfolinban és 8 ml vízben oldunk, majd 66 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, amikor is barna színű gumiszerű anyagot kapunk, melyet, ha vízzel kikeverünk, akkor világosbarna kristályos anyagot nyerünk. A szilárd anyagot kiszűrjük, 47 C°-on csökkentett nyomáson szárítjuk és éterrel való extrakció előtt finoman elporítjük. A gyengén oldható 4,5 g anyagot acetonban oldjuk, aktívszénnel forraljuk, szűrjük és besűrítjük, amikor is 6béta-morfolino-5alfa-androsztán-3béta,5alfa-17béta-triolt kapunk, kisméretű tűs kristályok formájában, ezek olvadáspontja 235— 238 C°. Az éteres anyalúgot 50 ml-re pároljuk be és 6" XI" méretű alumíniumoxid oszlopon leszűrjük. 970 ml éterrel való extralkcióval 3 g-os frakciót kapunk, amelynek olvadáspontja 138— 143 C. Éterből való átkristályosítással kisméretű tűs kristályok formájában 3béta,17béta-diaoetoxi-6béta-morfolino-5alfa-androsztán5alfa-olt kapunk, amelynek olvadáspontja 145—149 C°, (alfa)D —68° (c, 2). Éterrel való eluálással és éterből való átkristályosítással mikrotűs kristályok formájában 17béta-acetoxi»6béta-rnorfolino-5alfa-androsztán-3 béta,5alfa-diolt kapunk, amelynek olvadáspontja 238—240 C°, (alfa)D —58 C° (c, 0,8). 13. példa: 10 g 5alfa,6alfa-epoxi-androsztán-3béta-ol-17--on-3béta-acetátot 40 ml 3 : 1 piperidin-víz oldószerelegyben szuszpendálunk és 22 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Víz hozzáadására gumiszerű. anyag válik ki, amelyet 70 ml 3%-os vizes metanoios káliumhidroxid oldatban veszünk fel és 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 9 g nehéz kristályos anyag válik ki, ezt acetonból átkristályosítjuk, amikor is tűszerű kristályok formájában 210—212 C° olvadásponttá terméket kapunk. Éterből való átkristályosítás után kis tűs kristályok formájá-4 /'
