152316. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3/p-acetilamino-benzolszulfonamido/-6-klórpiridazin előállítására
3 152316 4 járásiunkban és folyamatos adagolásával biztosítjuk az acetilesoport védelmét. A reakcióömledékben a káliumkarbonát felesleg esetén be^következő részleges dezacetiieződés folytán ugyanis a 3-acetilamino-benzolszulfamido-6-klórpiridazán mellett keletkező 3-amino-benzolszulf onamido-6-klórpiridazin a feldolgozás lehetőségét döntően befolyásolja. A két szulfonamid keverékéinek oldhatósági tulajdonságai ugyanis lényegesen eltérnek a tiszta acetilezett termék oldhatósági tulajdonságaitól és ezért a le nem reagált p^acetilamino benzol szulfonamid visszanyerése, ill. a kristályos végtermék jó kitermeléssel való elkülönítése gyakorlatilag nem valósítható meg. Megállapítottuk azt is, hogy a reakcióelegyben kis mennyiségben kísérőanyagok vannak jelen, amelyek részben a keletkező kismennyiségű melléktermékekből, részben a csekély mennyiségű nem reagált alapanyagokból erednek. Ezen kísérő anyagok elkülönítése eddig csupán a végtermék átkristályosításával, ill. annak továbbreagáltatása esetén a további reakció végtermékének oldószerből való átkristályosításával volt megvalósítható. Megállapítottuk, hogy a kísérőanyagok a kristályos 3--acetilamido-benzolszulfonamido-6-klórpiridazin pH = 4 értéken 100 C°-on való vizes extrakciójávai attól elkülöníthetők. A forróvizes extraktumból a kísérő anyagok olajosan válnak le és lehűlés után megdermedve kinyerhetők. Az extrakció után dekantálással, szűréssel, ül. centrifugálással nyert és szódás oldással átcsapott kristályos 3-.acetilamino-benzolszulfonamido-6--klórpiridazin továbbreagáltatás után további átkristályosítást nem igénylő gyógyszerek előállítására alkalmas. Eljárásunkkal a reakcióelegy a reakció befejeződéséig keverhető a reakció hőfokán. Előnyös azonban, ha a reakció második felében való keverhetőség fokozott mértékben való biztosítása érdekébén a reakcióelegy dermedéspontját a reakcióelegy mennyiségére számított mintegy 1%-nyi mennyiségű dermedéspontcsökkentőanyag hozzáadásával tartjuk 110—125 C° körüli értéken. Dermedéspontcsökkentőként alkalmazhatunk minden olyan anyagot, amely a kívánt hatás elérése mellett a reakció befej ezése után könnyen eltávolítható, ill. biológiailag közömbös. Így előnyösen alkalmazhatunk pl. acetamidot és dimetdlform'amidot. Eljárásunk további részleteit a példák tartalmazzák. Példák: 1. 48 kg diklórpiridazint tartalmazó benzolos oldatot (kb. 400 liter) zárt vezetéken át ankerkeverős készülékbe engedünk, melybe előzőleg 5 kg hamuzsírt és 10 kg p-áceitilaminobenzolszulfonamidot mértünk. Keverés közben ledesztilláljuk a benzolt és egy vízhűtéses adagolón át 40 kg hamuzsírt és 100 kg p~acetdlaminobenzolszulfonamidot adagolunk be 3 óra alatt, mialatt 3-ataioszférás gőzzel való melegítéssel a rendszer belső hőmérsékletét 115—120 C° körül tartjuk. Ezután a reakcióelegyet további 5 órán át 4 atmoszférás gőzfűtés mellett kevertetjük, mialatt a belső hőmérséklet 120— 9 125 C°-ra emelkedik. Ezután 500 •• liter vizét adunk a reakcióelegyhez és az Ömledéket feloldjuk. A vizes oldatot lehűtjük 30 C°-ra és centrifugán elválasztjuk a kikristályozódó felesleges kb. 40 kg p-acetilaminobenzolszulfonami-10 dot. A szűrletet felmelegítjük 70 C°-ra és sósavval 4-es pH-ra állítjuk. A kivált kristályos anyagot tartalmazó reakcióelegyet felforraljuk, alaposan átkevertetjük és forrón lecentrifugáz^ zuk. A kristályos 3-aoetilaminobenzolszulfon-15 amido-6-iklórpiridazint a centrifugán még mossuk forró vízzel. A forró víz hatására a kristályokról egy híg olajos anyag távozik, mely a kísérőanyagok keverékéből áll és hidegen megszilárdul. A nyert kb. 100 kg nyers kristá-20 lyos terméket feloldjuk 1400 1 1%-os szóda oldatban és csontszénnel derítjük, majd sósavval 4-es pH-értékre állítjuk. A kikristályosodó terméket centrifugán elválasztjuk és megszárítjuk. A termék 80 kg S^aoetilaminobenzolszulf-23 amido-6-klórpiridazin. Op.: 218 C°. 2. Anker-keverős készülékbe 37,3 g diklórpiridazint mérünk és olajfürdővel melegíteni kezdjük. Ha a fürdő hőmérséklete eléri a 90 C°-t hozzáadunk 8 g acetáldesizeptilt és 6 g 30 K2 C0 3 -t. Ezután felmelegítjük 110—125 C°-ra és ezen a hőmérsékleten addig kevergetjük, míg a kezdetben oldatszerű anyag megsűrűsödik, majd újra oldatszerűen híg lesz. Ekkor 1 g acetamidot adunk a reakcióelegybe és folyama-35 tosan beadagolunk összesen 86 g p-acetilaminobenzolszulfanamidot és 34,5 g -f-ö=40,5 K2 C0 3 -t. A beadagolás kb. 3 órát vesz igénybe. A beadagolás után kb. 4 órán át 125 C°-on melegítjük a reakcióelegyet. Ezután 200 ml forró 40 vizet adunk a besűrűsödött reakcióelegyhez. A híg oldatot 20 C°-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 órán át. A kiváló p-acetil-aminobenzolszulfoinamidot lenuccsoljuk, vízzel mossuk ós megszárítjuk (kb. 27 g Op.: 207— 45 208 C°). Az így nyert szűrletet 70 C-on koncentrált sósavval pH = 4-re állítjuk, felforraljuk és forrón nuccsoljuik, majd nnossuk 2X100 ml forró vízzel és megszárítjuk. A termék 80 g 3^aoetilaminobenzolszulfonamido-6-klór-pirid-50 azin. Szabadalmi igénypontok: 55 . 1. Eljárás 3-(p-acetilamino-benzolszulfonamido)-6-klórpiridazin előállítására 3,6-diklórpiridazin és p-acetilammo-benzolszulfonaimid káliumkarbonát jelenlétében való reagáltatásával ömledékben, amelyre jellemző, hogy a megömlesz-60 tett 3,6-diklórpiridazinba 110—125 C°-on folyamatosan adagolunk p^acetilamino-benzolszulf onamidot és a diklórpiridazinra számított sztöchio^metrikus mennyiségű káliumkarbonátot, adott esetben 1% dermedéspontcsökkentő anyag je-65 lenlétében, - majd a kristályos álapotban; nyert 2
