152300. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hidrazinszármazékok előállítására
3 bad bázis, akár sók alakijában alkalmazhatók a fenti eljárásban. IA találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli alakja értelmiében oly módon járhatunk el, hogy egy l(II) általános képletű 3^halogénsztilfonil-4-haloigén-lbenzailhalogenidnek valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerrel, pl. acetonnal, kloroformmal, benzollal vagy klórbenzollal készített szuszpenziójához vagy oldatához a (III) általános képletű amin valamely sójá,t adjuk és a reákcióelegyet több óra hosszat hevítjük. Lehűlés után a reakciótermék vagy kikristályosodik és leszivatással elkülöníthető, vagy pedig a realkcióelegy szárazra párolása útján nyerhető ki. A leszűrt csapadékot, ill. a bepárlás útján kapott maradékot valamely közömbös szerves oldószerben, pl. kloroformban oldjuk és az oldatot cseppfolyós ammónia feleslegéhez adjuk. Ezután az elegyet az ammónia feleslegének elpárolgásáig szobahőmérsékleten állni hagyjuk,, majd az oldatot szárazra pároljuk és az így kapott i(I) általános képletű vegyületet önmagukban ismert módszereik, pl. átkristályosítás vagy kromatografálás segítségével tisztítjuk. 3-halogénszulfonil-4-halogén-benzoilhalogenidként a találmány értelmében pl. 3-klórszulfonil-4-klórjbenzoilklorid, 3-brómszulfanil-4Jdór-benzoilklorid, 3-klórszulfoniil-4-klór-benzoilbromíd, 3-brómszulfonil-4-klór-benzoilbromid, 3-klórszulfonil-4-fluor-Jbenzoilklorid, 3-brómszulfonil-4-fluor-benzoilbromid, 3-klórszulfonil-4-fluar-benzoil)bronDid vagy 3-brómszulfonil-4--fluor-benzoilbromid alkalmazható. A 3-klórszulfonil-4-klór-Hbenzoilkloirid pl. oly módon állítható elő, hogy 3-klórszulfonil-4--klór-benzoesav tionilkloridos oldatát 100 C° hőmérsékletre hevítjük, vagy pedig 3-Jklórszulfonil-4-klór-benzoesav és tianilklorid ekvimolekuláris mennyiségeit kismiennyiségű dimetilformamidnak a jeleinlétében, klórbenzol oldószerként való alkalmazása mellett reagáltatjuk egymással. A találmány értelmében felhasználható '(III) általános képletű monoeiklusos aminők példáiként 1-Hamino-piperidin, l-amino-pir:rol, 1-amino-pirrolidin, 4-amino-morfolin!, 4-amino-tiomorfoliin, 1-iamiino-piperazin, 4-amino-l,2,4-triazol, 3-amÍ!no-2-oxo-l,3-oxazolidin, l-amino-2--oxo-imidazolidin, l-amino»2-tia-imidazolidin, l-anüno-2,4-díoxo-imiidazolddin '(l-amino-hidantoin), l-a:mino-2-oxo-tetrahidro(lH)pirimidiin, l-amino-azaciklooktáni, l-aimi'no-l,4-diaza-oiMoheptán, l^amiino-l,5^diiaza-ciklooktán, valaimint ezek szénatomon helyettesített mono-, bi-, trivagy tetra-)(rövidszénláncú alkil)HSzármazékai említhetők. (III) általános bópletű biciklusos aminként pl. 8-amino^8^aza^biciklol(3,2,l)oktán, 6-metoixij 8^aminiO-8-aza-biciklö(3,2,l)oktán, S-amino^S-metál-S^-diaza-lbiciklióíS^jlJaktán, 9--amino-9-aza-bicikila(3,.3,l)nonán, lj aimino-l,2,3, 4-tetrahidrokinolin, 2Hamin!0-l,2,3,4-itetrahidro-izokinolin és 2-amino-izoindalin alkalmazhatók a találmány szerinti eljárásban. A találmány szerinti eljárás igen jelentős 4 előnyöket nyújt az ifi) általános képletnek megfelelő heterociklusos vegyületek egyik ismert előállítási eljárásaival szemben. így a kiindulóanyagként felhasználásra kerülő (II) általános 5 képletű 3-ihalogénszulfonil-4-haIogénwbenzoilhalogenidék ipari méretben könnyen előállíthatók és egyszerű desztilláció útján könnyen tisztíthatók. A kívánt végtermékek, az i(I) általános képletű szulfamil-vegyületek egyetlen 10 reakciólépésben állíthatók elő a '(II) általános képletű kiinduláanyagoknak a '(III) általános képletű aminofckal való reagáltatása és az ezt követő, ammóniával történő kezelés útján, anélkül, hogy eközben a középső termékként 15 keletkező (IV) általános képletű vegyületeket el kellene különíteni. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek szo'bahőfokon sziláird kristályos anyagok; e vegyületeik, ha a 20 heterociklusos csoport a benzamid-csoport nitrogénatomjához kapcsolódó nitrogénatomon kívül még egy további nitrogénatomot is tartalmaz, szerves vagy szervetlen savakkal állandó szobahőfokon kristályos sókat képeznek. Az 25 előnyösen előállítható sók példáiként a hidrokloridok, hidröbromidok, foszfátok, szulfátok, acetátok, maionátok, fumarátók, maleinátok, tartarátok, hexahidrobenzoátok, vagy p-toluolszulfonátök említhetők. 35 A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek és sóik elsősorban kiváló szaluretikus hatásukkal tűnnek ki és így diuretikus hatású szerekként alkalmazhatók a gyógyászatban. 35 Emellett a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeik határozott hipotenzív {vérnyomáscsökkentő) hatásúkkal is kitűnnek. E hatások orális beadás esetén is jelentkeznek, 40 ami a vegyületeik gyógyászati alkalmazása szempontjából különös fontossággal bír. Igen fontos előny e vegyületek csekély toxikussága és a szervezet általi jó elviselhetősége is. E vegyületek közül az N-[cisz-2',6'-dii metiI-pipe-45 ridi^(l')]-3-szuifamil-4-kIór-J benzoesavamid máris széles körben került klinikai alkalmazásra szaluretíkus gyógyszerként. Az N-[transz-2',6'-diimetil-, pipe!ridil-(l')]-3-szulfiamil-4-klór-benzoesavamid vérnyomáscsökkentő szerként ke-50 rülhet gyógyászati alkalmazásra. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületeket gyógyszerként egymagukban, vagy emterális vagy parenterális beadásra alkalmas gyógyszerekké kiszerelt alakban alkalmazhatjuk. 55 Megfelelő kiszerelt gyógyszerek előállítása céljából e hatóanyagokat farmakológiaiüag közömbös szervetlen vagy szerves segédanyagokkal kombináltan dolgozhatjuk fel. Ilyen segédanyagokként pl. a következők alkalmazhatók: 60 tabletták és drazsék előállítására: tejcukor, keményítő, talkutm, sztearinsav stb.; szirupok előállítására: répacukor-, invertcukor-, glükózoldatok és hasonlók; injekciós készítmények előállítására: víz, alko-65 holok, glicerin, növényi olajok és hasonlók; 2
