152287. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ösztra-4,9-dién-3béta,17-diolok és azok észtereinek előállítására

7 152287 & extraktumot Vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. Ilyen módon a kívánt termékhez jutunk. Hasonló módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket: 17alfa-brőm-etinil-17-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-on; 17-alfa-trifluor-vinil-17-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-on; 17alf a-trif luor-propinil-17-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-on; 17alfa-(3',3',3'-trifluor-'propenil)-17-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3--on. 1. példa: 3béta, 17-diacetoxi-l 7alf a-klór-etinil-ösztra-3,5(10),9-trién előállítása 300 mg 17alfa-kIór-etinil-17-hidroxi-ösztra-4,9--dién-3-ont feloldunk 10 ml 3 :2 arányú piridin-ecetsavanhidrid elegyben, és az oldatot nitrogén-atmoszférában gőzfürdőn 7 órán át melegítjük. A keveréket jeges vízbe öntjük, és éterrel extraháljuk. Az éteres réteget elkülönítjük, és a vizes réteget éterrel többször extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat vízzel, majd híg nátrium-karbonát vizes oldattal és ismét vízzel mossuk. A szerves réteget vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot benzolban oldjuk, savval mosott alumíniumoxid oszlopon kromatografáljuk, és petroléter és éter elegyeivel eluáljuk. A polárosabb enol-diacetát a korábbi frakciókkal, míg a kevésbé poláros 17--acetoxi-17alfa-klór-etinil-ösztra-4,9-dién-3-on a későbbi frakciókkal különül el. Ezt az eljárást használjuk a VI. készítmény előállítására szolgáló eljárással nyert termékek enol-diésztereinek az előállítására. így különböző diészterek képződnek, többek között pl. a dipropionátok, dibutirátok, dikaprilátok és dibenzoátok, 80 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten, 5—10 óra alatt. Nitrogén-atmoszféra alkalmazása nem lényeges, azonban hozzájárul a mellékreakciók kiküszöböléséhez. 2. példa: 17-acetoxi-l 7alf a-klór-etinil-ösztra-4,9-dién-3béta-ol előállítása 165 mg 17-acetoxi-17alfa-klór-etinil-ösztra-4,9--dién-3-on 1,5 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát megközelítőleg 0 C°-on 5 ml tetrahidrofuránban elkevert 500 mg lítium-alumínium-hidrid-tri-terciér-butiláthoz adjuk. A rendszert lezárjuk, és 15 percen át 0 C°-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és 1 órán át ilyen hőmérsékleten tartjuk. Ezután 25 ml étert adunk a rendszerhez, a keveréket jégben lehűtjük, majd élénk keverés közben vízbe öntjük. Szűrés után a rétegeket elkülönítjük, és az éteres oldatot vízzel addig mossuk, amíg a mosóvizek semleges kémhatást nem mutatnak. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. Ilyen módon a kívánt termék marad vissza. 17alfa-helyzetben halogénezett szénhidrogénoldallánccal szubsztituált egyéb 17béta-aciloxi-3béta-hidroxi-ösztra-4,9-diéneket hasonló mó-5 don állíthatunk elő a VI. készítmény előállítására szolgáló eljárással nyert megfelelő 3-oxo-vegyületekből, ha a reagenseket 0 C° és 30 C° közötti hőmérsékleten közömbös szerves oldószerben elegyítjük. Például a 17alfa-klór-etinil-t> -ösztra-4,9-dién-3béta,17-diolt 17alfa-klór-etinil-17-hidroxi-ösztra-4,9-dién-3-onból állítjuk elő, ugyanúgy, mint a megfelelő kiindulási vegyület felhasználásával az alábbi vegyületeket: 17alfa-bróm-etinil-ösztra-4,9-dién-3béta,17-diol; 17alfa*"' -trifluor-vinil-ösztra-4,9-dién-3béta,17-diol; 17--alf a-trif luor-propinil-ösztra-4,9>-dién-3béta, 17--diol; 17alfa-(3',3',3'-trifluor-propenil)-ösztra-4,9--dién-3béta,17-diol. 20 3. példa: 3béta-acetoxi-17alfa-klór-etinil-ösztra-4,9-dién-17-ol előállítása 25 180 mg 17alfa-klór-etinil-ösztra-4,9-dién-3béta,17-diolt oldunk 3,6 ml száraz piridinben és 2,7 ml ecetsavanhidridben. Az oldatot 10 percen át melegítjük gőzfürdőn nitrogén-atmoszférában, majd jégfürdőn lehűtjük, és szobahőmér-30 sékleten vákuumban bepároljuk. A gyantaszerű maradékot néhány csepp piridint tartalmazó 1 ml etanolban oldjuk. Ezt az oldatot ismét bepároljuk, a maradékot 1 ml etanolban oldjuk, és az oldatot 25 ml éterrel hígítjuk. Az éteres 35 oldatot híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel semlegesre mossuk. A szerves réteget vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és 60 C° hőmérsékleten vákuumban bepároljuk. Ilyen módon a kívánt 40 termék marad vissza. Ezt az eljárást használjuk az előző példa szerinti eljárás felhasználásával előállított 3béta,17--diolok különböző 3béta-észtereinek előállítására. Az előállított észterek közül megemlítjük 45 a propionátokat, a butirátokat, a benzoátokat, a fenil-acetátokat és a kaprilátokat. Ugyanezt az eljárást használhatjuk a 2. példa szerinti eljárással előállított 17béta-aciloxi-vegyületek szimmetrikus és aszimmetrikus diész-50 tereinek az előállítására is. Az eljárással előállítható diészterekre az alábbi jellemző példákat adjuk meg: 3béta,l 7-diacetoxi-l 7alfa-klór-etinil-ösztra-4,9-dién; 3béta, 17-diacetoxi-l 7alí a-bróm-etinil-ösztra-4,9-dién; 3béta,17-diacetoxi-55 -17alfa-trifluor-vinil-ösztra-4,9-dién; 3béta,17-diacetoxi-17alfa-trifluor-propinil-ösztra-4,9Hdién; 3béta,17-diacetoxi-17áLfa~(3',3',3'-trifluor-propenil)-ösztra-4,9-dién; 3béta-acetoxi-17-butoxi-17--alfa-klór-etinil-ösztra-4,9-dién; 3béta-acetoxi-60 -17-butoxi-17alfa-bróm-etinil-ösztra-4,9-dién; 3béta-acetoxi-17-butoxi-17alfa-trifluor-vinil-öszt_ ra-4,9-dién; 3béta-acetoxi-17-butoxi-17alf a-trif luor-propinil-ösztr a-4,9-dién; 3béta-acetoxi-l 7--butoxi-17alfa-(3',3',3'-ttrifluor-p«openil)-Ö5ztra-65 -4,9-dién; 3béta-acetoxi-17-kaprilil-oxi-17alfa-4