152271. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-ariloxi-2-hidroxi-3-izopropilamino-propánok és sóik előállítására

3 152271 4 határozás szerintivel — redukálunk, pl. katalitikusan gerjesztett hidrogén vagy boranátok segítségével. A fenti a)—g) eljárásmódok esetében alkalmazásra kerülő valamennyi kiinduló vegyület ismert eljárásokkal állítható elő. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek a 2-helyzetben levő aszimmetriacentrumnak megfelelően optikailag aktív izomérek alakjában fordulnak elő; ezek az optikai izomérek ismert eljárások szerint választhatók szét. Az optikailag aktív vegyületek a racemátokhoz hasonlóan értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. A találmány szerinti eljárással előállítható új (I) általános képletű l-ariloxi-2-hidroxi-3-izopropil-amino-propánok önmagukban ismert módszerekkel alakíthatók át savakkal képezett addíciós sóikká. Ilyen sóképzésre alkalmas savak példáiként a sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, ecetsav, tejsav, borkősav és aszkorbinsav említhetők. A találmány szerinti eljárással előállítható új l-ariloxi-2-hidroxi-3-izopropilamino-propánok értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. E vegyületek bradycardia kiváltására alkalmasak és ugyanakkor a N-izopropil-nor-adrenalint antagonizálják. A N-izopropil-nor-adrenalin által kiváltott tachycardia a találmány szerinti vegyületek valamelyikének előzetes beadásával meggátolható; a szív-arrhythmia pl. kiegyenlíthető a találmány szerinti vegyületek beadásával. E vegyületek segítségével blokkolható a szív szimpatikus ideg-rendszere, ami az eddig ismert kemoterápiás szerekkel nem volt lehetséges. A találmány szerinti új vegyületek indikációs területe tehát a magas vérnyomás, angina pectoris, szív^arrhythmiák, digitalis-intoxikáció és a pheoehromocytomabetegség körére terjed ki. A találmány szerinti új vegyületek farmakológiai tulajdonságainak összehasonlító vizsgálatára a csatolt rajz szerinti (A) szerkezeti képletű, ismert diklór-izoproterenolt alkalmaztuk összehasonlító alapként, ennek a 2 938 921 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalom leírásában ismertetett vegyületnek a hatása igen hasonló a találmány szerinti új vegyületekéhez. Felhasználtunk továbbá az összehasonlító kísérletek során két további ismert vegyületet, ezek a következők voltak: l~(2'-klórfenoxi)-2-hidrox;i-3-izopropilammo-propán (B), ennek ismertetése a Journal of Pharmacy and Pharmacology 10. kötete (1958) 47. oldalán található, és 1 - (2 '-metilfen oxi) -2-hidroxi-3-izopr opilamino-propán (C), amelyet ugyanaz a folyóirat 8. kötete (1956) fífifi. oldalán ír 1P. E két utóbbi vegyület szerkezetileg nagymértékben hasonlít a találmány szerinti új vegyületekre, nem volt azonban ismeretes, hogy ezek a vegyületek bradycardia kiváltására, ill. a N-izopropil-nor-adrenalin antagonizálására alkalmasak. Az összehasonlító kísérletek eredményeit az alábbi táblázatban foglaltuk össze: 10 15 Vegyület Bradycardias hatás N-izopropil-noradrenalin-antagonizálás Toxikusság mg/kg fehér egéren s. c. (A) 1 1 235 (B) 0,5 4,5 770 (C) 1,2 1,5 700 20 l-(3'-klórfenoxi)-2--hidroxi-3-izopropilaminopropán 18 12 490 l-(3'-metilfenoxi)-2--hidroxi-3-izopropil-25 aminopropán 23 5 630 l-(2',4'-diklórfenoxi)-2--hidroxi-3-izopropilaminopropán 12 11 500 l-(2',4',5'-triklórfenoxi)-30 -2-hidroxi-3-izopropilamino-propán 10 3,3 418 l-(2',3'-dimetilfenoxi)-2--hidroxi-3-izopropilamino-propán 15 7 35 l-(3',5'-dimetilfenoxi)-2-hidroxi-3-izopropilamino-propán 60 4 255 l-(2',5'-dimetilfenoxi)-2-hidroxi-3-izopro-40 pilamino-propán 11 4 510 l-(2',5'-diklórfenoxi)-2-hidroxi-3-izopropilamino-propán 7,3 7,4 625 l-(3',4'-dimetilfenoxi)-45 -2-hidroxi-3-izopropilamino-propán 6 2 330 50 Amint a fenti táblázat adataiból látható, a találmány szerinti vegyületek mind bradycardias hatásuk, mind az N-izopropil-nor-adrenalint antagonizáló hatásuk szempontjából felülmúlják az ismert vegyületeket. Parenterális al-5J kalmazás esetén a találmány szerinti vegyületeket az alábbi módon adagolhatjuk: intravénásán 0,5—10 mg, előnyösen 1— 5 mg szubkután 1 —50 mg, előnyösen 5—15 mg. Orális alkalmazás esetén az adag 25—200 mg, 60 előnyösen 50—150 mg lehet. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlá-65 tozva. 2