152229. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, bázisosan helyettesített szteroidok előállítására
I 5 sóik alakjában kívánjuk gyógyászati célokra alkalmazni, akkor természetesen csak olyan addíciós sók jöhetnek gyakorlatilag tekintetbe, amelyek az alkalmazandó adagokban az állati szervezetre viszonylag ártalmatlan anionokat tar- 5 talmaznak, amelyekben tehát a vegyület előnyös gyógyászati hatását nem zavarj ák az anionnak: tulajdonítható mellékhatások, vagyis csupán nem-toxikus sók kerülhetnek gyakorlati alkalmazásra. Az ilyen célokra alkalmas acMí- 10 ciós sók példáiké»t a hidrohalogenidek, pl. hidrokloridok, foszfátok, nitrátok, szulfátok, méltótok, furmarátok, citrátok, tartarátok,, metánszulfonátok, izetionátok és etándiszulfonákik említhetők. Ezeket a sókat önmagában ismert 18 módon, a savakkal képezett addíciós sók előállítására szokásos módszerekkel nyerhetjük az (I) általános képletű bázisokból. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a bázist valamely oldószerben egy nem-toxikus sav egyenértékű mennyid 29 ségéyel elegyítjük és a képződő sót — szükség esetén az oldószer részleges vagy teljes elpárologtatása után — pl. szűréssel elkülönítjük. Az így kapott só azután átkristályosítás vagy más szokásos módszer segítségével tisztítható. 23 Á találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szewléltetik. 1. példa: 2,5 g Sa-androsztán-S.n-dion, 7,5 ml piperiídin és 2',5 ml hangyasav elegyét beforrasztott cső- " ben 17 óra hosszat hevítjük 170 +10 Cc hőmérsékleten, majd a reakeióelegyet, lehűtjük és- híg vizes nátriumhidroxidoldatba öntjük. A képződött szilárd terméket szűréssel elkülönítjük:, vízzel mossuk, majd aeetonbél és ezt követően etil- 40 acetátból kristályosítjuk. Ily módon 3#,17^-di-piperidino-5«-androsztánt kapunk, amely 15®— 160 Cd -on olvad, (E vegyület hidroklosidja. 330 €° körül olvad.) Az anyalúgokat bepereljük és a maradékot alumíniumoxidon kroraatografál- 45 jiuk; ily módon 3'a,17^-di-piperidino-5«-amdrosztánt op. 166—168 C° (a dimetánszulfonái 242— S-A C°-on bomlás közben olvad) és 3#-piperidtoö*-5<*-andr osztanál 7-©nt (op. 167—169 C°) kapunk, iß A fent leírthoz hasonló módon állíthatók elő \ az alább felsorolt további hasonló vegyületek is: " Sííjl^^-di-pirrolidín-l'-il-Sa-androsztáii,. opi; I5#— 158 C° (hidroMorM op. 310 C° felett)-;, S^l^^-di-pirroUdin-l'-il-Sa-anArosztán, op. 150— ,152 C°; 3l?.j 1.7jS_di-(hexametiléniminQ)-5cí-andro&ztári ! OP- «0 102r-lO4 C°; 3/*,17/?-di-(4-metil-piperazin-l-il)-5«-androsztán, op. 170—172 C°; , 3íttl7íi-di-{4-metil-piperazin>-l-il)-5«-ondrosztán, óp. I9&-195 C°. , •" m í « 2. péida: 5-fi g 5-afea-androsztán-3,17-dion, 10,0 ml haiagyasav, és 30, & ml pirrolidin elegyét visszafolyató hűtő alatt, 170 +10 C° hőmérsékleten 20/ óra hosszat hevítjük, majd a reakeióelegyet lehűtjük és híg vizes nátriumhidroxidoldatba öatjük. A levált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, majd híg metánszulfonsavfean oldjuk. A kapott oldatot szűrjük és meglúgosítjuk, a külöaváló amint szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, megszárítjuk *és etilacetátból kristályosítjuk. Ily módon 3/S,17^-di-pirroHdin-l'-il-alfa^androsztánt kapunk, amely 155—158 C°-on olvad (dihidroklorid op. 320 e° felett); ez: a termék azonos az 1. példa szerinti eljárás termékével. A főtermékként kapott 3^,17/3-di-pirrolidin-r-41-5«~androfBtáa elkülönítése után az anyalúgpk&t bepároljuk és a maradékot alumíniumoxidon kFomatQgrafálj; uk- Ily módon ßa,17^-di-pirroMdin-l'-ü-5«-androsztánt kapunk, amelynek olvadáspontja 151—154 G°; ez az olvadáspest az. 1. vagy & példa szerint kapott megfelelő termék hozzákeverése esetén nem csökken. A fent leírthoz hasonló módon állítható elő a 3a,17#-di-piperidino-5a-androsztán (op. 158—160 C°) és a 3ß.l7#-di-piperidino-5«-androsztan (op. 165—166 C°) is, e termékek is azonosak az 1. példában leírt megfelelő vegyületekkel. 3. példa: 20 g androszt-5-én-3/5-ol-17-on. 20 ml 98— 100%-os hangyasav és 60 ml pirrolidin elegyét visszafolyató hűtő alatt, 160—180 C° hőmérsékletű fürdőben 20 óra hosszat hevítjük, majd lehűtjük a reakeióelegyet és keverés közben hozzáadunk 300 ml 20%-os vizes nátriumhidroxidoldatot. A kapott szuszpenziót azután vízzel hígítjuk; a nem-bázisos anyagoktól a kívánt terméket vizes metánszulfonsav segítségével történő oldás és szűrés útján választjuk el. A kapott savas oldatot alkálilúg feleslegével meglúgpsítjuk, az így felszabadított bázist pedig acetonból kristályosítjuk; ily módon 20,6 g 17^-pirrolidin-r-il-androszt-ö-én-S/í-olt kapunk, amely 196—198 C°-on olvad. E termék hidrokloridja 312—314 C°-on, acetátja pedig 146— 148 C°-OH olvad. A fent leírthoz hasonló módon állítható elő a 17/S-piperidki<B-androszt-5-én-3A-ol is, amelynek olvadáspontja 178—480 C° (aa hidroklorid 28&— 293 C°-on olvad). 3,23 g 17^-pirroüdin-r-il-androszt 5>-én-3/1 '-oit 100. ml jégecetben,. 0,81 g plaünaaxid-katalizátoir jelenlétében 23 C° hőmérsékleten, 4,7 atfcm hidrogjéni-nyomás- alatt hidrogénnel redukálunk. A redukció lefolytatása után az elegyet leszűrjük és a szüredéket csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A kapott maradékot meglúgosítjuk és a kivált szilárd anyagot leszűrjük, mossuk, és száarítjuk. Az így nyert nyers terméket hidrolizálás céljából etanolos káliumhidroxidoldattal visszafolyató hűtő alatt forraljuk, .3
