152210. lajstromszámú szabadalom • Javítások antibiotikumok előállításával kapcsolatban
iBäiiö 9 , 1Ö 238 m/i (epszilon: 12 100); 26.0,5 m,u (epszilon: 9000). C16 H 16 N 2 0 6 S 2 -re számítva: C 48,5; H 4,1; N 7,1; S 16,2; Taláit: C 48,4; H 4,0; N 7,1; S 16,1. (b) N~(7-3'-tienil-acetamido-cef-3-em-3-il-metil)-piridinium-4-karboxilát előállítása C19 HnN3Ö 4 S2 • 0,5H2O-ra számítva: C 53,7; H 4,4; N 9,9; S 15,1; Talált: C 53,5; H 4,4; N 9,4; S 14,8. 6—15. példa: Az ezekben a példákban szereplő vegyületeket olyan módon állítottuk elő, hogy a 7-2'-tienil-acetamidc-cefalosporánsavat az 1(b) példában leírthoz hasonló módon reagáltattuk a kiválasztott nukleofil vegyülettel. A nukleofil vegyület típusát, valamint a kapott Vegyületek fizikai állandóit az I. táblázatban adjuk meg. 16. példa: (a) N-7-amino-cef-3-em-3-il-metil-piridiniüm-4--karboxilát előállítása 10,0 g 7-amiriocefalosporánsavat 1 liter vízben szuszpendáltunk, és 40 ml (10 ekvivalens) piridint adtunk hozzá. Az oldatot (pH = 6,4) 60 órán keresztül 35 Cc -on tartottuk, majd két napon keresztül hűtőszekrényben állni hagytuk. Az elegyet 3-szor 1 liter metilén-klöriddal extraháltuk, és a vizes réteget acetát-formában (pH = 4,5 levő Dowex-1 gyantával töltött, 40X3,3 cm méretű oszlopon engedtük át. A gyantát vízzel (700 ml) eluáltuk mindaddig, amíg az eluátum optikai forgatóképessége nullára nem csökkent. Ezután az eluátumot feleslegben levő Dowex-50 gyantával kevertük mindaddig, amíg az oldat pH-ja el nem érte a 2,5 értéket. A gyantát leszűrtük, vízzel mostuk mindaddig, amíg a mosóvizek színtelenné nem váltak, majd 250 ml vízzel kevertük, és a pH-értéket 7n ammónium-hidroxid-oldattal 7,0-ra állítottuk be. A gyantát szűrtük, vízzel mostuk, és a mosóvizeket, valamint a szüredéket gyorshűtéssel szárítottuk. Ilyen módon 1,03 g (9,6%) nyers N-7-amino~cef-3-em-3-il-metil-piridmium-4-karboxilátot kaptunk; lambdamnx : 255—256 1% nujol m/jL (E : 349; epszilon: 10 150), nü : 1760 1 cm '. max (béta-laktám) és 1605 cm (—C02 ~); R F : 0,25 (m-propanol: víz = 7 : 3) 7-fenil-acetamido-cefalosporánsavra vonatkoztatva. pH = 1,9-en elektroforetizálva 15,5 V/cm feszültség-gradienssel, a semleges jelző-ionhoz viszonyítva a kation-elmozdulás 6,3 cm volt. (b) N-(7-2'-tienil-acetamido-cef-3-em-3-il-metil)-piridinium-4-karboxilát előállítása 10 mg N-7-amino-cef-3-em-3-il-metil-piridinium-4-karboxilát 10 ml vízzel készített oldatát tienil-2-acetil-klorid feleslegével (5 ekvivalens) kezeltük, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át ráztuk, majd papírkromatográf iával vizsgáltuk felszálló rendszerben (h-propanol : : víz = 7:3), valamint elektroforézissel is vizsgáltuk pH = 1,9 értéken. Az N-(7-2'-tienü-acetamido-cef-3-em-3-il-metil)-piridinium^4-karboxilátot 0,66-os Rf-értékkel detektáltuk a 7-fenil-acetamido-cef alosporánsavhoz viszonyítva; ez a vegyület elektroforézis során 15,5 V/cm feszültség-gradiens mellett katiónként 1,8 cm-t vándorolt. Ez a viselkedés megegyezett annak az anyagnak a viselkedésével, amelyet az 1(b) példában ismertetett módon állítottunk elő, és amelyet ezeken a papírokon standardként használtunk. 17. példa: Előzőleg gyorshűtéssel szárított, metanolból kristályosított, és vákuumban 0,5 súly%-nál kisebb nedvességtartalmúra szárított N-(7-2'-tienil-acetamido-cef-3-em-3-il-metil)-piridinium-4-karboxüátot szárazon töltöttünk 5 ml-es üvegampullákba olyan módon, hogy mindegyik ampulla 250 mg antibiotikumot tartalmazott. Az antibiotikum erősen nedvszívó tulajdonságú; súlyát 15% relatív nedvességnél kevesebbet tartalmazó csíramentes atmoszférában mértük, és az ampullába is ilyen atmoszférában töltöttük, így az antibiotikum nedvességtartalma az ampullába való betöltés után nem volt nagyobb 1,0 súly%-nál. Légmentesen záró dugót, mint pl. butilkaucsuk-tárcsát használtunk arra a célra, hogy az antibiotikum nedvességtartalmát tárolás alatt az adott értéken tartsuk. Az antibiotikum olvasztással lezárt üvegampullákban is tárolható. Az antibiotikum fényérzékeny, és fény hatására gyorsan elszíneződik; ezért a teljes kiszerelési folyamat alatt a lehető legnagyobb mértékben óvtuk a fénytől. Ettől eltekintve a megtöltött ampullát is óvni kell fényhatásoktól 10 15 20 25 3Ü 25 40 45 50 55 60 7,0 g 7-3'-tienil-acetamido-cefalosporánsavat 60 ml vízben szuszpendáltunk, majd 7 ml piridinnel kevertük a sav oldódásáig. A kapott oldatot (pH = 5,9) 3 napon át 35 C°-on tartottuk, majd szűrtük, és 4-szer 60 ml metilén- 15 kloriddal extraháltuk. A metilén-kloridos extraktumot kevés vízzel visszaextráháltuk, és a teljes vízoldat-mennyiséget perkoMltuk egy olyan oszlopon, amely 100—200 lyukbőségű szitán átszitált 150 g 4,3 pH-jú, acetát-formájú 20 Djowex-lX 8. gyantát tartalmazott. Az oszlopot vízzel mostuk mindaddig, amíg az eluátum optikai forgatóképessége zérusra nem csökkent, majd az eluátumot (500 ml) gyorshűtéssel szárítottuk. A visszamaradó fehér, szilárd anyagot 25 minimális mennyiségű metanolban oldottuk, és így néhány perc eltelte után 1,09 g (14%) piridin-származék kristályosodott ki; o. p.: 172 C° (bomlással): (alfa)D20 °: +48° (c: 1,0, vízben); lambdamax : 240 m/i (epszilon: 15 300), 257 m/A 3ü (epszilon: 15 200). 5
