152156. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dibenzocikloheptán vegyületek, e vegyületek nem toxikus sóinak, valamint ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 port ciáncsoporttal helyettesíthető. Ezt követően pedig az N-ciano-tropánvegyületet a megfelelő N-karboxinortropánvegyületté hidrolizáljuk, melyből azután dekarboxilezés útján a kívánt vegyületet nyerhetjük. A találmány szerinti eljárás további kiviteli módja szerint kiindulási anyagként oly 3-[dibenzo-(a,d)~l,4-rikloheptadién-5-iloxi]nortropánvegyületeket alkalmazunk, amelyekben a nortropángyűrű nitrogénatomján metilcsoporttól eltérő szubsztituens található. Ezeket a szubsztituenseket ismert módon lehet eltávolítani. Így pl. az N-benzilszármazékot katalitikus hidrogénezéssel' lehet a norvegyületté átalakítani. A 3-j [dibenzo-a,d)-l,4-cikloheptadién-5-iloxi]nortrpoán sói ismert módón állíthatók elő. Így pl. a bázist valamely megfelelő oldószerben, mint dietiléterben, ekvivalens mennyiségben alkalmazott savval kezeljük. Általában ilyenkor a só kiválik, amely azután szűréssel elkülöníthető. Az. új vegyületek gyógyászati alkalmazására célszerűen a sók váltak be leginkább. Ilyen sók előállítására mind a szervetlen savakkal, mint a halogénhidrogénsavakkal, főképpen sósavval és hidrogénbromiddal készített sók, mind a szerves savakkal, mind oxálsavval, maleinsavval, fumársavval, citromsavval, bórkősavval, tejsavval, ecetsavval és embonsavval készített sók váltak be. Az alábbi példákkal a találmány részleteit világítjuk meg. 1. példa: 6 g nortropin, 23,6 g dibenzo-(a,d)-l,4-cikloheptadién-5-ilklorid és 8,9 g tributilamint 175 ml vízmentes toluolban oldunk fel és 6 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A következő napon az oldószert csökkentett nyomáson desztilláció útján eltávolítjuk. Ezt követően 250 ml acetont és 300 ml, 28—40 C° forrpont tartományú petrolétert adagolunkya lehűlt maradékhoz. A 3-[dibenzo-(a,d)-l,4-cikloheptadién-5-iloxi]nortropán sósavas sója válik ki és szűréssel távolítható el a reakcióelegyből. A szilárd anyagot a szűrőn kismennyiségű hideg acetonnal mossuk. 7,6 g kívánt vegyületet nyerünk, amelynek olvadáspontja 185~187 C°. Propanolból való átkristályosítás útján az olvadáspont 192—194 C°-ig emelhető. 2. példa: a) N-ciano-3-[dibenzo-(a,d)-l,4-cikloheptadién-5 -iloxi]nortropán előállítása. 11,66 g ciánbromidhoz 100 ml benzolt adunk és ehhez az oldathoz keverés közben 100 ml vízmentes benzolban oldott 3-[dibenzo-(a,d)-l,4--oikloheptadién-5-iloxi]tropánt adunk, (ezt az 589.192 sz. belga szabadalmi leírás szerint lehet előállítani). A reakcióelegy hőmérséklete a beadagolás során kicsit emelkedik. A reakciókeveréket 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt 4 forraljuk. Lehűlés után vizet adunk hozzá. A benzolos fázist leválasztjuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer desztillálással való eltávolítása után olajat nyerünk. Az 5 olaj éteres kezelése folyamán 14 g N-ciano-3--[dibenzo^(a,d)-l,4-cikloheptadién-5-üoxi]norti:opánt nyerünk, amelynek kristályos állapotban az op.-je 152—155 C°. Etanolból való átkristályosítás után 12,5 g 10 tiszta terméket kapunk, ennek op.-je 158—160 C°. Analízis (C23H24N2O). Számított: C: 80,19% H: 7,02% N: 8,13% Talált: C: 80,59% H: 6,96% N: 8,14% 15 b) A 3-[dibenzo-(a,d)-l,4-cikloheptadién-5-iloxijnortropán maleátsójának előállítása. 9,7 g N-ciano-3-[dibenzo-(a,d)-l,4-cikloheptadién-5-iloxi]nortropánhoz 24,0 g káliumhidroxidot adunk 12 ml vízben és 48 ml alkoholban. 20 A reakciókeveréket 20 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A forralás befejezte után vízre öntjük és éterrel extraháljuk. A fázisokat elválasztjuk, az éteres fázist megszárítjuk. Szűrés után a nortropánvegyületet a 25 szokásos módon maleátsójává alakítjuk át, amikor is 11,3 g (92%) 3-[dibenzo-(a,d)-l,4-cikloheptádién-5-iloxi]nortropánmaleátsót kapunk, amelynek olvadáspontja alkoholból való kristályosítás után 184,5—186 C°. 30 Analízis (C26 H 29 N0 5 ). Számított: C: 71,70% H: 6,71% N: 3,22% Talált: C: 71,92% H: 6,59% N: 3,52% A találmány szerinti módon előállított 3-[dibenzo-(a,d)-l,41-cikloheptadién-5-iloxi]nortro-35 pánt vagy ennek ia vegyületnek a sóját különböző módon alakíthatjuk át gyógyászati alkalmazásra megfelelő adagolási módra, célszerűen gyógyászati célra alkalmas hordozóval való elkeverést alkalmazunk- A perorális készítménye-40 ket tekintjük a legcélszerűbb adagolási módnak és különösen ezek tabletta, pilula vagy kapszula kiszerelési formáit. A tablettákat és kapszulákat a szokásos módon állíthatjuk elő, a gyógyszerészeti gyakor-45 latban elfogadott hígítószerekkel vagy segédanyagokkal való elkeveredéssel. Ilyen segédanyagokként a laktózt és keményítőt, sikosító anyagokként pedig a kalcium- vagy magnéziumsztearátot használunk fel. 50 Előállíthatunk továbbá abszorbeálható anyagokból, mint zselatinból kapszulákat, amelyek önmagában a hatóanyagot vagy azt szilárd vagy folyékony hígítószerekkel elkeverve tartalmazzák. 55 A találmány szerinti hatóanyag továbbá parenterális alkalmazásra megfelelő formában is elkészíthető, pl. szuszpenziók vagy emulziók formájában steril vízben vagy injekcióra alkal-mas készítményeknél a szokásos szerves folya-60 dékokkal. Így pl- a hatóanyagot növényi olajba, mint olívaolajba bedolgozhatjuk vagy a hatóanyag steril oldatát állíthatjuk elő valamely szerves oldószerben. A következő példában egy gyógyászati ké-6f szítmény előállítását ismertetjük. 2
