152146. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azepinszármazékok előállítására
/ legítjük. Azokat a III. általános képletű vegyületeket, amelyékben Rí nem hidrogén, úgy állíthatjuk elő, hogy elsősorban 10-alkoxi-5H-dibenz(b, f)azepineket — melyek esetleg az X és Y definíciójának megfelelően helyettesítve vannak — dialkil-aminoalkilhalogenidekkel, nátriumamid vagy valamely más energikus alkáliás kondenzálószer segítségével, valamely közömbös szerves oldószerben, így pl. toluolban kondenzálunk, melegítés közben. Olyan vegyületeket, amelyekben Rx hidrogénatomot jelent, az előbb említett reakciótermékekből pl. úgy kaphatunk, hogy ezeket valamely rövid szénláncú klórhangyasavalkilészterrel vagy faszgénnel reagáltatjuk és a keletkezett N-karbolkoxi-, ill. N-klórkarbonilvegyületeket melegen, pl. valamely alkálifémhidroxiddal, etilénglikolban, dietilénglikolban vagy rövid szénláncú monoalkilétereik valamelyikében hidrolízisnek vetjük alá. Az I. általános képletű új vegyületek részben vízoldható sókat képeznek szervetlen vagy szerves savakkal, így sósavval, brómhidrogénsawal, kénsawal, foszforsavval, metánszulfonsavval, etándiszulfonsavval, béta-hidroxi-etánszulfonsavval, ecetsavval, tejsavval, oxálsavval, borostyánkősawal, fumársawal, maleinsavval, almasawal, borkősavval, citromsawal, benzoesavval, szalicilsawal, fenileoetsavval és mandulasavval. Gyógyszerészetileg elfogadható sókat, vagyis a szükséges adagolásban farmakológiailag nem aggályos savakbal képzett sókat közvetlenül mint hatóanyagokat használhatunk orálisan vagy parenterálisan adagolt gyógyszerekhez. További savakkal képzett sók például átkristályosításhoz lehetnek alkalmasak az új vegyületek elkülönítése és tisztítása céljából. Az alábbi példák közelebbről világítják meg az I. általános képletű új vegyületek előállítási módját, de azok nem kizárólagos megoldási lehetőségek. A hőfokokat C°-okban közöljük. 1. példa: 200 ml abszolút éterben szuszpendált 2,5 g litiumaluminiumhidridhez fél órán belül, szobahőmérsékleten, 300 ml abszolút éterben oldott 20 g 5-(gamma-dimetilamino-propil)7-klórT 5H-dibenz[b, f]azepin-10(HH)-ont csepegtetünk (fPo,o3 186—188°, op. 72—72,5°, pentánból). A reakcióelegyet nyomban ezután 8 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A lehűlés után az el nem használódott hidridet vízzel óvatosan megbontjuk. A keletkezett csapadékot leválasztjuk és forró benzolban oldjuk. A benzolos oldat besűrítése után (mintegy 100 ml-re) kikristályosodik a karbinol, op. 146—147°. Benzolból történő átkristályosítás után 147—148°-on olvad a tiszta 5-<gamma-dimetil-amino-propil)-7-klór-10,ll-dihidro-5H-dibenz[b, f]azepin-10-Ol [5--(gamma-dimetilamino-propil)-7-klór-10-hidroxi-10,1 l-dihidro-SH-dibenzfb, f]azepin]. . 4 2. példa: 500 ml abszolút éterben levő 15,2 g litiumaluminiumhidridhez egy órán belül, szobahő-5 mérsékleten, 120 ml éterben oldott 59 g 5-(gamma-dimetilamino-propil)-5H-dibenz[b, f]azepin-10(llH)-ont csepegtetünk (fpo,oo5 174°) és ehhez csatlakozóan az elegyet még 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után az el 10 nem használódott hidrid megbontása végett óvatosan vizet csepegtetünk hozzá. Az éteres fázist levesszük, vízzel alaposan megmossuk és káliumkarbonát fölött megszárítjuk. Az oldat besűrítésekor kikristályosodik az 5-(gamma-dime-15 tilamino-propil)-10,ll-dihidro-5H-dibenz[b, f]-azepin-10-01 {ö^gamma-dimetilamino-propil)-10-hidroxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz{b, fjazepin, op. 88—90°. Analóg módon állítjuk elő pl. a következőket: 20 5-{béta-dimetilamino«etil)-10,ll-dihidro-5H-dibenz[b, f]azepin-10-ol, op. 86—«7° 5-(béta-dimetilamino-etil)-5H-dibenz[b, f ]azepin-10(l lH)-onból, fp0 ,oi 174-^175°, op. 80°; 5^(gamma-dimetilamino-béta-metil-propil!)-10,11 dihidro-5H-di-25 benz[b, f] azepin-liO-ol, op. 138—140° 5-(gámma-dimetüamino-béta-metil-propil)-5H-dibenzfb, f]-azepin-10l(llH)-onból, fp0 ,ois 178°; 5-(gamma-dimetilamino-propity-S-klór-lOjll-dihidro-^H-dibenz[b, f]azepin-10-ol 5-»(gamma-dimetilami-30 no-propil)-3-klór-5H-dibenz[b, f]azepin-10(HH)-onból; 5-gamma-dimetilamino-propil-3,7-diklór-10,ll-dihidro-5H-dibenz[b, f]azepinl0-ol; 5--(gamma-dimetilamino-propil)-3,7-diklór-5H-di-benz[b, f]azepin-10-(llH)-onból, op. 87°; 35 5-(gamma-metilamino-propil)-10,ll-dihidro-5H-dibenz[b, f]azepin-10-ol; 5-(gamma-metilaminopropil)-5H-dibenz[b, f]azepin-10(llH)-onból, iPo,oo4 175 es S^béta-metilamino-etilJ-lO, 11 -dihidro-5H-di-40 benz[b, fjazepin-lO-ol; 5-<(béta-metilamino-etil)-5H-dibenz[b, f]azepin-10(llH)-on6ól. 3. példa: 45 2,9,4 g 5-(gamma-dimetilamino-propil)-5H-dibenz[b, f]azepin-10(HH)-ont 300 ml metanolban oldunk és 40—45°-on adagonként 4,0 g nátriumbórhidriddel elegyítünk. A reakcióelegyet 14 50 órán át 40—50°-on tartjuk, majd az oldószert rotációs elpárologtatóban messzemenően lepároljuk. A folyékony maradékot vízbe öntjük és a kivált olajat éterben felvesszük. Az éteres oldatot vízzel megmossuk, nátriumszulfáttal meg-55 szárítjuk és bepároljuk, mire kikristályosodik az 5-(gamma-dimetilamnopropil)-10,ll-dihidro-5H-dibenz[b, f]azepin-10-ol, op. 88—90°, lásd a 2. példát. 60 Szabadalmi igénypont: Eljárás I. általános képletű új azepinszármazékoknak, valamint szervetlen vagy szerves savakkal képzett sóiknak előállítására, mely kép-65 létben 2
