152102. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 16-metilén-szteroidok előállítására
152102 juka kiindulási vegyület 17-es keto-csoportjához. Ez a fémvegyület egy alkálifém vegyület vagy egy alkáliföldfémvegyület lehet. A 17-es helyen telitett alkilvegyület előállítására is egy telített szénhidrogén fémszármazékát, előnyösen alkálifémszármazékát használhatjuk, mint pl. metil-litiumot vagy etil-litiumot. Végül 17-hidroxi-17-alkenil- vagy 17-alkil- vegyületeket olyan módon is előállíthatunk, hogy részlegesen vagy teljesen redukáljuk a megfelelő 17~hidroxi-17-alkinil vegyületeket. Ezt a redukciót rendszerint hidrogénnel hajtjuk végre, katalizátor, mint pl. palládium vagy nikkel jelenlétében. Ha ennél az alkilezési reakciónál egy A4 -3--dezoxO(-16-metilén-19-nor-androsztén vegyület tét vagy egy ^4 -3-keto-16-metilén-19-nor-androsztén vegyületet veszünk kiindulási anyagnak, közvetlenül jutunk a találmány szerinti új vegyületekhez. Egy olyan zf4 -3-keto-16--metilén-19-nor-androsztén-vegyületekből is kiindulhatunk, amelynek a 3-as ketocsoportját átmenetileg enol-észter vagy enol-éter csoport védi. A kívánt átalakítás útján ezt a védőcsoportot ismét lehasíthatjuk savas kezelés segítségévél. Kívánt esetben a kapott zí4 -3-keto-vegyületet a megfelelő 3-dezoxo-vegyületté alakíthatjuk a 3-as ketocsoport lehasítása útján. Ezt a lehasítást tioketalizációval, majd a kapott 3-tioketál vegyület reduktív felhasításával, pl. folyékony ammóniában alkálifémmel való kezelésével lehet végrehajtani. A'z alkilezési reakcióban kiindulási vegyületként felhasználhatunk zl5 -3-hidroxi-19-nor-and-rosztén vegyületeket, A135 10 -3-hidroxi-ösztratrién vegyületeket vagy azok funkcionális származékait, mint pl. 3-észteréit vagy 3-étereit is. A 17-es helyzetben végzett alkilezés után a vegyületek először említett csoportját ismert módon átalakítjuk a kívánt J4 -3(dez)oxo-19-nor-androsztén vegyületekké. A zí4 -3-keto—vegyületeket a J5 -3-hidroxi-vegyület oxidálása, pl. Oppenauer-féle oxidációja útján állíthatjuk elő. A zd4 -3-keto-16-metilén-ösztrén vegyületek előállítására szolgáló egy előnyös módszer abban áll,, hogy olyan /í5 -3-hidroxi-16-metilén-17--keto-ösztrénből indulunk ki, amelynek 3-as hidoxilcsoportja átmenetileg védett lehet, és az említett szubsztituenseket úgy visszük be a 17-es helyre, hogy a 17-es ketocsoportot redukáljuk, vagy pedig a 17-es hidroxilcsoportot alkilezzük, majd adott esetben észterezzük, és a zf5 -3-hidroxi-csoportot oxidációval alakítjuk át J4 -3-keto-csoporttá, mi mellett a reakcióképeseket tetszés szerinti sorrendben hajthatjuk végre. A kívánt zj4 -16-metilén-ösztrén vegyületek előállításához célszerű zí4 -16-metilén-17-keto^ -ösztréhből kiindulni. A fentebb leírt módszerekkel kapott 16-meti~lén-17-hidroxi-(17-aÍkil)-szteroideket kívánt esetben észterezhetjük a 17-es hidroxíl-csoporton. Az észterezéshez előnyösen használhatunk 1—18 szénatomos telített vagy telítetlen szerves karbonsavakat. A felhasználható savak példáiként megemlítjük az ecetsavat, a propionsavat, a valeriánsavat, az önántsavat, a kaprinsavat, a laurinsavat, a decilénsavat, az undecilénsavat, a benzoesavat, a ciklohexil-vaj savat, a fenil-propionsavat, a palmitinsavat, a sztearinsavat, a borostyánkősavat és a maionsavat. Az észterezést ismert módon úgy hajtjuk végre, hogy a 17-hidroxi-vegyületet a megfelelő savval vagy annak származékával, így anhidridjével vagy halogenidjével, pl. savkloriddal reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárás további megvilágítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. A példákban |zereplő forgatóképesség-adatok 20 C°-on c =1,0 koncentráció mellett mért értékek. 1. példa: 10,0 g 17-keto-zl4 -ösztrénnek 140 ml glikolmonometiléterrel készített oldatához 3,6 g paraformaldehidet és 12 g dimetilamin HCl-t adtunk. A reakeióelegyet 6 órán át forraltuk visszafolyó hűtő alatt nitrogén-atmoszférában, miközben 3 óra eltelte után azonos mennyiségű paraformaldehidet és dimetil-amin. HCl-t adtunk az oldathoz. A reakciókeveréket ezután vízbe öntöttük, és a vizes keveréket kloroformmal extraháltuk. Az extraktumot vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd szárazra pároltuk. A kapott maradék súlya megközelítőleg 30 g volt. Ezt a maradékot felvettük 40 ml metanollal és 100 ml 10%-os NazCOs-oldattal. Az így kapott keveréket éterrel extraháltuk, és az éteres oldatot alaposan mostuk vízzel, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és szárazra pároltuk. A maradék súlya 11,8 g volt. Ennek a maradéknak 100 ml alkohollal készített oldatához 45 g Si02 -t adtunk, és ezt az elegyet egy éjjelen keresztül szobahőmérsékleten kevertük nitrogén-atmoszféra alatt. A szilícium-dioxidot szűréssel elkülönítettük, majd alkohol és metílén-klorid elegyével mostuk. A szüredéket vízbe öntöttük, és a vizes keveréket metilén-kloriddal extraháltuk. Az extraktumot vízzel mostuk, vízmentes, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd szárazra pároltuk. A maradék súlya 10,0 g volt. Ennek a maradéknak benzollal készített oldatát 100 g szilicium-diöxidon szűrtük, és így 8,2 g maradékot kaptunk. Éter és metanol elegyéből' végzett átkristályosítás után 6,5 g 17-keto-16-metilén-/J4 -ösztrént kaptunk, 80—82 C° olvadásponttal. 1,7 g lítiumnak 70 ml abszolút éterrel készített oldatához 0,7 ml metil-jodidot adtunk. Ezt a keveréket hevítettük a reakció megindítása céljából, majd 70 ml étert adtunk hozzá. Ezután cseppenként 7 ml metil-jodid és 50 ml abszolút éter keverékét adtuk a rendszerhez olyan hőmérsékleten, 'hogy a keverék állandóan
