152069. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív oligopeptidek előállítására
132069 7 8 Gliein-etilésztert (I) karbobenzoxi-L-izoleucin-p-nitro-fenilészterrel (II) acilezve kapjuk a védett dipeptid-észtert (III), majd hidrogenolízis után a nyert szabad tripeptid-észtert (Illa) karbobenzoxi-L-fenilalanin-p-nítro-fenilészterrel (IV) kapcsolva, a védett tripeptid-észterhez (V) jutunk. Dekarbobenzoxilezés után (Va) karbobenzoxi-L-alanm-p-nitro-feml-észterrel (VI) acilezünk, és a védett tetrapeptid-észtert (VII) előbb elszappanosítjuk (Vila), majd hidrogenolizáljuk (Vllb). A kapott szabad tetrapeptidet (Vllb) karbobenzoxi-L-aszparaginsav-/i-terc.butil-a-p-nitrofenilészterrel (VIII) kapcsoljuk. A keletkező védett pentapeptid-észtert (IX) dekarbobenzoxiiezés után (IXa) a-karbobenzoxi-£-terc.butiloxi-karbonil-L-lizin-p-mtro-fenil észterrel acilezve, védett bexapeptidet (XI) kapunk, melyet a karbobenzoxi-csoport eltávolítása után (Xla) karbobenzoxi-L-szerinaziddal (XII) reagáltatunk. Az így nyert védett heptapeptidet (XIII) dekarbobenzoxilezzük és karbobenzoxi-L-piroglutamil-L-prolin-p-nitrofenilész-Az előző táblázatban szereplő karbobenzoxi-L-fenilalanil-L-izoleucil-glicin-etilésztert a karbobenzoxi-L-fenilalanil-L-izöleucin-azid (XXIb) és glicin-etilészter (I) kondenzációjával állítjuk elő. A dipeptid-azidoi (XXIb), ill. -hidrazidot (XXIa) karbobenzoxi-L-fenilalanin-p-nitro-fenilészter (IV) vagy karbobenzoxi-L-fenilalanin és izoleucin-metilészter (XX) reakciójából szárterrel (XlVa) acilezzük. Ez utóbbi vegyületet a megfelelő dipeptidből (XIV) készítjük. így jutunk el az N-terminálisán védett nonapeplidhez (XVI), melynek hidrogenolízise a H-Pyr-Pro-Ser-Lys(BOC)-Asp(OBu-')-Ala-Phe-Iie-G'ly-OH (XVa) nonapeptid fragmentet szintézisünk egyik kulcsvegyületét szolgáltatja. Az L-leucil-L-metionin-amidot (XVIIIb) karbobenzoxi-L-leucin (XVI) és L-metionin-metilészter (XVII) reakciójából származó védett dipeptid-észter (XVIII) amidálása (XVIIIa) és folyékony ammóniában végzett fém-nátriumos redukciója (dekarbobenzoxilezése) útján nyerjük. A védett nonapeptid (XVa) és a fenti dipeptidamid (XVIIIb) kondenzációjával nyert «-terc. -butiloxikarbonil-undekapeptid-^-terc. butilészter-a-amid (XIX) védőcsoportjait a szokásos módon eltávolítva, az eledoisint nyerjük. A találmány értelmében a 2. táblázat szerinti módon is előállíthatjuk az eledoisint, ill. ennek 1—9 nonapeptid-fragmentjét. mázó dipeptid-észterből (XXI) készítjük. A védett tripeptid-észtert a már ismertetett módon alakítjuk tovább szabad hexapeptiddé (Xla), melyet H-Pyr-Pro-Ser-N3 (XXIIIc) tripeptid-aziddal acilezünk. Az ennek megfelelő hidrazidot (XXIIIb), ill. észtert (XXIIIa) a karbobenzoxi-L-piroglutamil-L-proIil-L-szerín-metilészter (XXIII) dekarbobenzoxilezésevel és lü 15 20 K. ás P z-fc VII X1 60 65 2. tafeteöf 1 a 3 k Prr» Pro Ser LY§ /BOC /»u ÁSP Z H H MXiV. OH BfOMe XXSi. XXIS XXHU XXHtb 4— XXÜlc OHe ö 8, S Sie Gtv , M»«i III II III 290NP'HK)Me !V. XX. iOMe z OMe mm? mm? &m? z VfSL VS. X. NS H 3 H3 H Xla X¥..a I XXI. XXI-a —4N» Hk» XXI- b + V. •OEt OH pH 4
