152069. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív oligopeptidek előállítására

MAGYAR iSPKÓZTARSASAG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGALATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1964. II. 19. Közzététel napja: 1964. XII. 23. Megjelent: 1965. XII. 01. (GO—913) Sd&llPf Szabadalmi osztály: 12 p 11—17 Nemzetközi osztály: C 07 d Decimal osztályozás: Feltalálók: Bajusz Sándor vegyész, 80%, Lázár Arpádné vegyésztechnikus, 20%, budapesti lakosok Tulajdonos: Gyógyszerkutató Intézet, Budapest Eljárás biológiailag aktív oligopeptidek előállítására 1 Á találmány tárgya eljárás eledoisin vagy hasonló, szekvenciája, biológiailag aktív oligopeptidek előállítására. Ismeretes, hogy V. Erspamer az eledort hátsó hyálmirigyéből erős vérnyomás-csökkentő ha- 5 tással rendelkező anyagot izolált, mely a simaizomzatot is erősen stimulálja [Experiefttia, 5, 79 (1949)]: az eledoisint [Arzneimittélforséhüng, 2, 253 (1952)], Szerkezetfelderítéséről [V. Erspamer és A. Ánastasi számolt be Experientia, 10 13, 58 (1962)]. Eszerint az eledoisin ündékapeptid: H-Pyr-Pro-Ser-Lys-Asp-Ala-Phe-Ile-Gly-Leu-123456789 10 15 Met-NHs 11 Ebben a képletben és az alább még előforduló hasonló egyszerűbb peptid-képletekben az ami- 20 nosavak latin nevének három első betűje aminosav-gyököt jelöl, melyben az amino-csoportról (vagy csoportokról) egy hidrogén, a karboxil-csoportról (vagy csoportokról egy hidroxilgyök hiányzik. Ha a hidrogén vagy hidroxil 25 helyébe vitt helyettesítőt a rövidítéssel egy sorba írjuk, ez azt jelenti, hogy a helyettesítő az «-amino, ill. karboxil-csoportokon van; ha a helyettesítő egy sorban, de zárójelben vagy kiemelve szerepel, ez azt jelenti, hogy a szubsz- 30 tituens az aminosav fw-í'unkciójú helyettesítője. Az aminosav-rövidítések nagy kezdőbetűje az L-konfigurációra utal. A használt helyettesítőkét a szákirodalomnak megfelelőért az alábbi értelemben rövidítjük: Z— =± karbobenzoxi-^ BOC— ±z±, terc.butiloxi-karbonil —OBu>' = terc.butiloxi—ONP = p-nitrö-fenöxi^ Me ±= metil Et = etil PL: Z-Pyr-ONP = karbobenzóxi-L-píróglutaminsa.v-p-niti'O'-fenil észter; Z-AspíOBu^-ONP OBu« / vagy Z-Asp-ONP = karbobenzoxi-L-aszparagin-' sav-/?-terc.butil-a-p-nitro-fenilészter. Az eledoisin első szerkezet bizonyító szintézisét Ed. Sandrin és R. A. Boissonnas végezte el [Experientia, 18, 59 (1962)]. Szintézisükben az undekapeptidet az 1—4 tetrapeptid-azid és az 5—11 heptapeptid-amid kondenzációjával állították elő. Az 5—11 heptapeptid-amidot az 5— 8 tetrapeptid- és a 9—11 tripeptid-fragmentek azidos kapcsolásával készítették. Az 5—8 fragment a szintézis során karbobenzoxi-tetrapeptid-/?-benzil-«-metilészter formában készült el. Ennek az eljárásnak hátránya, hogy a megfelelő «-hidrazid előállítása egyértelműen csak a 152069