152066. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pikolinsavszármazékok előállítására

152066 4 gyökök sorában a következő jellemző példákat említhetjük: fenil- és benzilgyökök, amelyek kívánt esetben 1—3 halogénatommal, rövidszénláncú alkil- vagy alkoxi-gyökkel és/vagy hidroxil-, merkapto-, amino-, nitro- vagy trifluormetil-csoporttal helyettesítve is lehetnek, mint pl. az o-, m- vagy p-klóríenil-, p-brómfenil-, 2,4-, 3,4- vagy 2,5-diklórfenil-. p-nitrofenil-. o-hidroxi-fenil-, o-amino-fenil-, o-merkapto-fenil-, o-, m- vagy p-metilfenü-, o-, m- vagy p-metoxifenil-, p-dimetilamino-fenil-, o-, m- vagy p-klórbenzil-, 2,4- vagy 3,4-diklórbenziI-, 3,5--dimetilbenzil-, o-, m- vagy p-fluorbenzil-, m-trifluormetilbenzil-, o-, m- vagy p-metoxibenzil-, 3,4-dimetoxibenzil-, 3,4,5-trimetoxibenzil-, o-, m- vagy p-nitrobenzil-, o-, m- vagy p-aminobenzil-, o-, m- vagy p-ihidroxibenzü-gyök, továbbá béta-fenoxietil-, gamma-fenoxipropii-gyök, béta-feniletil- vagy gamma-fenilpropilgyök, amelyekben a benzolgyűrű nitro- vagy aminocsoportokkal helyettesítve is lehet, továbbá gamma-fenil-béta-propenil- vagy íN-íenil-N-metil-karbamoilmetil-gyök. Az R) helyén szerepelhető heterociklil-, ill. heterociklil-alkil-gyökök példáiként a következők említhetők: 2-, 3- és 4-piridil-gyök, 4-metil-2-pirimidil-, 2,4--dimetil-6-pirimidil-, 4y6-dimetil-2-pirimidil-, 3--metil-5-izoazolil-, 2-tiazolil- vagy 4-metil-2-tiazol-gyök, továbbá 2-tenil- vagy 2-furilmetil-gyökök, amelyek a gyűrűben egy nitrocsoporttal helyettesítve is lehetnek, továbbá piperidino-' alkil-gyökök, mint béta-piperidino-etilgyök, 4--helyettesített piperazinil-(l)~alkil-gyökök, pl. béta-(4-metil-l-piperazinil)-etil-gyök, valamint piridil-alkil-gyökök, pl. 2- és 4-piridil-metilvagy béta-'(í2- és 4-piridil)-etil-gyök. Az R2 pl. hidrogénatomot, metil-, etil- n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szék.bűül-, n-amil-, izoamil- vagy n-hexil-gyököt képviselhet. Ha Rí és R2 egymással össze van kapcsolva, akkor _ ezek a szomszédos, nitrogénatommal együtt pl. 1-pirrolidinil-, piperidino-, hexametilénimino-, morfolino-, 4-metil-l-piperazinil-, 1--indolinil- vagy 1,2,3,4-tetrahidro-l-kinolil-gyököt képezhetnek. Míg az aminocsoportban helyettesítetlen arilszulfonsavamidok és szénsavamidok, mint a karbamidak és uretánok nitrálása már régen ismert reakció, addig a karbonsav-amidok sorában eddig csak az N-helyettesített amidok nitrálását sikerült lefolytatni [vö.: W. E. Bachmann és mtsai, J. Am. Chem. Soc. 72, 3132 (1950) és E. H. White és mtsai, J. Am. Chem, Soc. 83, 1191 l(19'61)]. C. Hinsberg [Ber. d. deutsch, ehem. Gesellschaft 25, 1092, (1892)] utalását, mely szerint az acetamid a benzolszulfonamidhoz hasonlóan nitrálható az amidcsoportban, ugyanez a szerző Ber. 27, 598, lábjegyzet) megcáfolta. Egyes ismeretessé vált karbonsav-N-nitro-amidoik, amelyek további N-helyettesítőt nem tartalmaznak, mint pl. az o-metoxikarbonil-N-nitro-benzamid, béta-metoxikarbonil-N-nitro-propionamid [vö.: H. Kaufmann és A. Burger, J. Org. Chem. 19, 1663 <(1954)] és az o-etoxiszulfonil-N-nítro-benzamid [vö.: J. Runge és W. Treibs, J. Pr. Chem. 288, 223 (1982)] ;i megfelelő N-nitro-imidek, tehát a N-nitro-ftalimid, -szukcinimid, ill. o-szulfo-benzoesav-imid alkoholízise útján, nem pedig valamilyen közvetlen nitrálás útján kerültek előállításra. Annál meglepőbb tehát, hogy a találmány szerinti eljárással ilyen egyszerű módon lehet a 3-hidroxijN-nitro-pikolinamidot előállítani. Ha a 3--hidroxi-pikolinamidot ecetsavanhidridben salétromsavval kezeljük {vö.: W. E. Bachmann és mtsai, i. m.), akkor viharos lefolyású, nehezen szabályozható reakció következik be. Ismeretes volt már ugyan az N-helyettesített N-nitro— -karbonsavamidok ammónia segítségéve] karbonsavamidokra és N-nitro-aminokra történő hasítása ez utóbb említett vegyületek prepáratív előállítása céljából (vö.: W. Bachmann és mtsai, i. m.), nem volt azonban előre látható, hogy hogyan fog a találmány szerint előállított, az amidcsoportban tovább nem helyettesített 3-hidroxi-N-nitro-pikolinamid a primer és szekundér aminokkal reagálni. Az N-nitro-imídek fentebb említett alkoholízis-termékeivel eddig hasonló reakciókat az irodalom még nem ismertetett. A találmány szerinti reakció-sorozat első lépésének lefolytatása céljából a 3-ihidroxi-pikolinamidot pl. tömény kénsavban oldjuk és keverés közben füstölgő salétromsav és kénsav elegyét csepegtetjük az oldathoz, miközben hűtés útján gondoskodunk arról, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjék 25 C° fölé. Legfeljebb 5 órai reakcióidő után a N-niíro-( amidot pl. a reakrióelegy jéggel történő megbontása útján leválasztjuk, amikoris a terméket közvetlenül tovább felhasználható állapotban kapjuk. Ez a nitrálási reakció 25 C°-nál alacsonyabb, pl. —5 C° és 0 C° közötti hőmérsékleten is lefolytatható. A 3-hidroxi-N-nitro-pikolinamidnak a (III) általános képletű aminokkal való reakciója N;!0 fejlődése közben megy végbe. így a reakció megindulása és befejeződése könnyen megállapítható. A reakciót különféle szerves oldószerekben, pl. etanolban vagy dimetilf ormamidban, vagy akár a reagáltatandó amin feleslegében is lefolytathatjuk. A reagáltatandó amin természetétől függően a reakció vagy már szobahőfokoh, vagy csak felemelt hőmérsékleten következik be; 150 C°-ot meghaladó reakcióhőmérsékletek azonban kerülendők, minthogy ilyenkor már a nitroamid bomlása következik be. A reakció megindulása előtt alacsony hőmérsékleteken a reakcióelegy magától való felmelegedése figyelhető meg, ami a savként reagáló N-nitro-amidnak az aminnal való exoterm sóképzése folytán következik be, úgy. hogy a legkedvezőbb esetben a reakcióban résztvevő anyagok 0 C°-os kiindulási hőmérséklete már elegendő a reakciónak az említett önmagától való felmelegedést követő megindulására. A találmány szerinti eljárás reakció-lépéseinek gyakorlati kiviteli módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azon-10 15 20 25 30 23 40 41 50 5j G0 2