152039. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a tetraciklin-sorba tartozó vegyületek előállítására

152039 11 12 elkülönítjük és kloroformmal, majd éterrel mossuk. Hozam: 1,15 §• 8. példa: 4-dedimetilamino-4~metiletilamino-6-dernetil-tetraciklin. a) Metilezés: 2,0 g 4-dedimetilamino-4-etilamino-6-demetil-tetraciklint 190 ml metanolban szuszpendálunk, majd annyi 12 n sósav oldatot adunk a szuszpenzióhoz, amennyi elegendő arra, hogy 4,5-nél nem kisebb látszólagos pH-értékű tiszta oldatot kapjunk. Ehhez az oldathoz 3,2 ml 37%-os vizes formaldehid oldatot adunk, majd hozzáadjuk a 600 mg 10%-os palládiumos aktívszén katalizátort egy 500 ml-es nyomásálló lombikban. Az anyagnak a lombikba való átvitele nitrogén-légkörben történik, a tűzveszély csökkentése végett. A lombikot behelyezzük egy Paar-féle kisnyomású hidrogénező berendezésbe, majd a lombikban levő nitrogén-légkört hidrogénnel kicserélve, 3—3,35 atm hidrogénnyomás alatt 17 óra hosszat rázatjuk 50 C° körüli hőmérsékleten. A katalizátort ezután szűréssel eltávolítjuk és a szüredéket csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk be. A maradékot éterrel felvesszük és vákuum-szárítószekrényben megszárítjuk. Papírkromatográfiai vizsgálattal kimutatható, hogy a kapott nyers termék nem tartalmaz visszamaradt kiindulóanyagot, de a termék nagyrészt 4-epi-konfigurációjú. b) Átalakítás a 4-szénatomon „természetes" konfigurációjú termékké: A fenti módon kapott nyers 4-metiletilamino-származékot 90 ml propilénglikolban oldjuk és az oldathoz 2,05 g kalciumklorid-dihidrát 2,0 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az így kapott oldatot etanolaminnal 8,9 pH-értékre állítjuk be, majd nitrogénlégkörben lezárjuk az edényt és egy heti időtartamra 56 C° hőmérsékletű melegítőszekrénybe helyezzük. Az egy heti idő elteltével az oldatot cseppenként, keverés közben hozzáadjuk 450 ml vízhez. A képződött csapadékot „Celite" szűrőanyag segítségével leszűrjük. A megszárított „Celite" szűrőlepényt metanolban szuszpendáljuk és a kaleiumsó alakjában jelenlevő terméket oldatba visszük azáltal, hogy a pH-értéket 12 n sósav oldat segítségével l-re csökkentjük. A „Celite" szűrőanyagot kiszűrjük az oldatból és metanollal addig mossuk, míg az teljesen színtelenné nem válik. A szüredéket csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk be, a bepárlási maradékot pedig 0,8 pH-érték mellett megosztásnak vetjük alá 150 ml butanol és 150 ml víz között. A vizes fázist 100 ml, majd 50 ml bután óllal extraháljuk, az egyesített butanolos fázisokat „Darco" adszorbenssel kezeljük, leszűrjük és a szüredéket csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk be. c) Tisztítás: 1,35 g megszárított bepárlási maradékot 12 ml oly metanolban oldunk, amely egy csepp 12 n sósav oldatot is tartalmaz. A kapott oldatot 12 ml vízzel hígítjuk és derítés céljából leszűrjük. A szüredék pH-értékét trietilaminnal 3,0-ra emeljük. Az oldatot ezután 12 ml vízzel hígítjuk, aminek hatására megindul a kristályképződés, A pH-értéket ezután 3,2-re növeljük és az elegyet jégfürdőben 1,5 5 óra hosszat keverjük. A képződött csapadékot elkülönítjük és hideg 30%-os metanollal mossuk. Hozam: 660 mg. Egy második kristály-generációt is nyerhetünk, ha a szüredék pH-értékét trietilaminnal 10 4,0-ra állítjuk és az oldatot hidegen egy óra hosszat keverjük. Hozam: 200 mg. 9. példa: 15 4--dedimetilamino-4-metilamino-6-demetil-7-klór-tetraciklin. 844 mg metilamin-hidrokloridot 20 ml etilénglikol-monometiléterben oldunk és az oldatot 20 10 n nátriumhidroxid oldat hozzáadásával 10,6 látszólagos pH-értékre állítjuk be. A képződött sót szűréssel eltávolítjuk. Az amintartalmú oldathoz 7-klór-4-hidroxi-tetracikloxidot adunk, majd közvetlenül ezután, két perc alatt 93 mg 25 nátriumbórhidridet adunk hozzá. A kapott oldatot 30 percig keverjük, majd csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk be. Az így nyert szilárd nyers terméket 100 ml vízzel felveszszük és az oldat pH-értékét sósavval 0,8-ra 30 állítjuk be. Az oldhatatlan anyagokat .szűréssel eltávolítjuk és a szüredéket butanollal extraháljuk. A butanolt csökkentett nyomás alatt elpárologtatva nyers 4-dedimetilamino-4-metilammo-6-demetil-7-klórtetraciklint kapunk. Ezt 35 az anyagot átkristályosítással vagy kromatográfiai műveletekkel tisztíthatjuk. 10. példa: 4-dedimetilamino-4-metileti3amino-6-demetil-40 -tetraciklin. 1,0 g 4-dedimetilamino-4-metilamino-6-demetil-tetraciklint '20 ml etilénglikol-monometiléterben szuszpendálunk. Ezután a szuszpenzió lát-45 szólagos pH-értékét 2 n kénsav oldattal 4,0-ra állítjuk, amikoris teljes oldódás következik be. Az oldathoz 3 ml acetaldehidet és 300 mg 10%os palládiumos aktívszén katalizátort adunk, majd az elegyet 3,35 atm hidrogén-nyomás alatt 50 17 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szüredéket csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk be. A maradékként kapott terméket éterrel kezelve elkülönítjük. A termék főként a 4-dedimetilami-55 no-4-metiletilamino-6-demetil-tetraciklin két lehetséges 4-epimérjéből áll. A tiszta alkotórészek elkülönítése megoszlásos kromatográfiával történhet. 60 11- példa: 4-dedimetilamino-4-n-propilamino-6-demetil-tetracilkin. 3,0 g 4-hidroxi-tetracikloxidot 150 ml tetra-65 hidrofuránban oldunk és az oldathoz 4,5 ml n-6