152039. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a tetraciklin-sorba tartozó vegyületek előállítására

152039 2. példa: 4-hidroxi-tetracikloxid. 30 ml jégecetben feloldunk 4,3 g 6-demetil-tetraciklint és ehhez az oldathoz 5 perc alatt hozzáadunk 1,5 g N-klór-szukcinimidet. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd beleöntjük 300 ml vízbe. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük és vákuum-szárítószekrényben megszárítjuk. Az így kapott 4-hidroxi-tetracikloxidot az 1. példában leírthoz hasonló módon kristályosíthatjuk át. 3. példa: 4-hidroxi-tetracik'loxid. 10 g 6-demetil-tetraciklint feloldunk 2Ö0 ml dimetilforrnamidban és a kapott oldatot szobahőmérsékleten 10 napig levegő hatásának kitéve állni hagyjuk. Az: oldószert azután csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk, a megszáradt maradékot 250 ml 0,1 ,n sósav oldatban szuszpendáljuk és az oldhatatlan anyagot szűréssel elkülönítjük. Az így kapott nyers 4-hidroxi-tetracikloxidot tisztítás céljából az 1. példában leírthoz hasonló módon kristályosítjuk át. 4. példa: 7-klór-4-l

hidroxi-tetracikloxid. 46,5 g 6-demetil-7-klór-tetraeiklint 300 ml jégecetben oldunk. Ehhez az oldathoz 85 ml tömény sósavat adunk és a kapott oldatot jégíürdőben éppen a fagypont feletti hőmérsékletig hűtjük le. Ehhez a hűtött oldathoz keverés közben, cseppenként, 10 perc alatt hozzáadjuk 4,3 g nátriumklorát 20 ml vízzel készített oldatát. A hozzáadás befejeztekor a jégfürdőt eltávolítjuk és a reakeióelegyet további 10 percig keverjük, majd beleöntjük 3 liter vízbe. A reakcióelegyet a képződött csapadékkal együtt szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd éjjelen át 4 C° hőmérsékleten tartjuk. A levált terméket elkülönítjük és megszárítjuk; a termék hozama 33,3 g. A fenti termékből analitikai tisztaságú mintát állíthatunk elő az alábbi módon: 44 g nyers terméket 250 ml dimetilforrnamidban oldunk és az oldathoz 10 g „Darco G—60" adszorbenst adunk. Az oldatot leszűrjük, 1 liter vízzel hígítjuk, amikoris gyantás csapadékot kapunk. Ezt elkülönítjük, dimetilforrnamidban oldjuk és újból „Darco G—60" adszorbenssel kezeljük. 2 tf. víz lassú hozzáadására kristályos termék válik le. Az elkülönített kristályokkal "a fenti eljárást megismételjük; ily módon 23 g tisztított terméket különítünk el, amely, az elemzési adatok szerint pontosan a fenti termék 1 mól dimetilformamiddal képezett kristályainak megfelelő összetételt kapunk. 5. példa: 4-dimei

tilamino-tetracikloxid. 5 50 g 6-demetil-tetraciklint 400 ml dimetilforrnamidban oldunk. Az oldathoz 36,9 g higany -(Il)-acetátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük, majd leszűrjük. A szüredéket jégfürdőben lehűtjük, majd 3 tf. 10 hideg vízzel elegyítjük. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, hideg vízzel alaposan mossuk és megszárítjuk; hozam 42,8 g. Hasonló eredményre jutunk, ha higany (II)-^acetát helyett a fenti eljárás során egyénérté-15 kű mennyiségű réz(II)-acetátot vagy káliumperjodátot alkalmazunk. Előállíthatjuk a fenti terméket oly módon is, hogy a 6-demetil-tetraciklin dimetilformamiddal készített oldatán egyszerűen oxigént (levegőt) buborékoltatunk ke-20 resztül. Ez utóbbi esetben 'huzamosabb reakcióidő szükséges. 6. példa: 25 7-klór-4-dimetilamino-tetracikloxid. Ha az 5. példában leírt eljárás során a 6-demetil-tetraciklin helyett ekvimolekuláris menynyiségű 7-kló:r-6-dernetil-tetraciklint alkalma-30 zunk, egyebekben pedig lényegileg ugyanúgy járunk el, amint ezt az 5. példában leírtuk, termékként 7Hklór-4-dimetilamino-tetracikloxidot kapunk. A találmány szerinti eljárással előállított új 35 vegyületek pl. az eddig szintetikus úton elő nem állítható 4-dimetilamino-4-helyettesített-amino-6-demetil-tetraciklinek szintézise során használhatók fel. A jelen találmány kiterjed ezeknek az új 4-40 -demetilamino-4-helyettesített-amino-6-dernetil-tetraciklin vegyületeknek az előállítására is. Ezeket az új 4-dedimetilamino-4-helyettesített-amino-6-demetil-tetraciklin vegyületeket a csatolt rajz szerinti i(III) általános képlet jellemzi, 45 amelyben Rí hidrogén- vagy halogénatomot, R3 hidrogénatomot vagy legalább 2 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoportot, R4

pedig rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú hidroxi-alkil-csoportot képvisel. „Rövidszénláncú alkil-50 csoport" alatt a jelen leírásban legfeljebb 6 szénatomos alkilcsopoirtok értendők. Az e célra megfelelő rövidszénláncú hidroxialkil-csoportok példáiként a béta-hidroxietii-, gamma-hidroxipropil-, bétajhidroxipropil- és hasonló csoportok 55 említhetők. A halogénatom pl. klór, brórn vagy jód lehet. A találmány szerinti eljárás előnyös kiviteli alakja esetében oly vegyületeket állítunk elő, amelyek fenti képletében R\ hidrogénvagy halogénatomot, R3 és R4 pedig rűvidszén-60 láncú alkilcsoportokat jelentenek, azzal a megszorítással, hogy R3

és R/, közül legalább az egyik a metilcsoporttól különböző csoportot képvisel. A találmány szerint előállítható új vegyületek jól definiált kristályos anyagok, ame-65 lyek jellemző ibolyántúli abszorpciós színképet 3