151986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antipirin származékok előállítására

3 tanúsítványa 1961). és olaj alakjában reagáltatják formaldehid-biszulfitnátriummal. Egy másik eljárás szerint 4-metilaminoantipirin formaldehid vegyületét állítják elő és reagáltatják 1 mól nátriumbiszulfittal. Ennél az eljárásnál a kiindulási anyag fele metilaminoantipirin formájában marad vissza és a kitermelés olyan gyenge, hogy az irodalmi helyen nem is említik. (303.081 sz. svájci szab., 1955.) A másik igen elterjedten alkalmazott antipirin-származék a 4-dimetilaminoantipirin (a továbbiakban Amidazophen) előállítása az antipirin nitrozálása, biszulfitos redukciója és elszappanosítása után kapott 4-aminoantipirin formaldehid és hangyasav jelenlétében végzett reduktív metilezésével történik. (FIAT 1023, 1945.) Ismeretes továbbá 4-formilaminoantipirin formaldehid és hangyasav elegyével való metilezése. (M. Levi: „Farmacia" 10, 35—38, 1960.) Egy további ismert eljárás metilénaminoantipirin-polimér reduktív metilezésén alapszik. [595.703 sz. brit szab. (1945), 2.525.518 sz. USA szab. (1950).] Azt találtuk, hogy antipirin-származékok előnyösen állíthatók elő oly módon, hogy a 4-szulfaminoantipirin-dinátriumsóját előnyösen mintegy 0,5 mól dimetilszulfáttal, klórbenzolos közegben metilezzük, a keletkező reakcióelegyet pH = 9—11 értéken vízzel extraháljuk, az ily módon nyert 4-metil-szulfaminoantipirin-nátriumsó vizes oldatát 55—95 C°-on ásványi savval kezeljük, majd az így képződő 4-metilaminoantipirin-biszulfát-nátriumot vizes közegben pH = 6,5—6,8 tartományban savmegkötőszer alkalmazásával emulgeálószerek, előnyösen alkánszulfonsav típusú emulgeátorok, jelenlétében 50—95 C° hőmérsékleten mintegy 0,5 mól formaldehiddel kezeljük, majd az ily módon előállított metilén-bisz-4-metilaminoantipirint a) mintegy két mól nátriumbiszulfit vizes oldatában oldva formaldehides kezeléssel 4-metilaminoantipirin-4-metilén-kénessavassóvá, vagy b) formaldehid jelenlétében végzett redukcióval 4-dimetilammoantipirinné alakítjuk. A találmányunk tárgyát képező eljárás előnye abban mutatkozik meg, hogy a jó termeléssel nyerhető metilén-bisz-4-metilaminoantipirinből egyetlen művelettel készíthetünk olyan tisztaságú Algopyrint vagy Amidazophent, hogy azok főtömege már magából a reakcióelegyből gyógyászatilag felhasználható minőségben kristályosodik ki. Ezáltal e gyógyszerek gyártásánál kiküszöbölődnek a tisztítással és az anyalúgokban marad termékek kinyerésével kapcsolatos bonyolult technológiai műveletek (FIAT 1023, 1945), illetve ezek csak a II. kristálygenerációk feldolgozására korlátozódnak, miáltal az elkerülhetetlen gyártási veszteségek is minimálisra csökkennek. Ezáltal eljárásunk a korábban ismert módszereknél lényegesen jobb kitermelést biztosít. A találmányunk tárgyát képező eljárás első lépése a metilén-bisz-4-metilaminoantipirin előállítása. Eljárásunk ezt a lépést azáltal tette 4 igen gazdaságossá, hogy kiindulási anyagul a könnyen hozzáférhető 4-szulfaminoantipirin-dinátriumsót alkalmazzuk. E kiindulási anyag előállítása antipirin nitrozálásával, nátriumbiszul-5 fitos redukcióval, nátriumhidroxidos kicsapással, ezt követő szűréssel és mosással történik. A 4-szulfaminoantipirin-dinátriumsót metüezéssel 4-metilszulfaminoantipirin-nátriumsóvá alakítjuk. Dimetilszulfátos metilezéseknél az iro-10 dalom szerint az dimetilszulfátnak csak egyik metilcsoportja hasznosítható. Ezzel szemben felismerésünk szerint a 4-szulfaminoantipirin-dinátriumsó esetében (annak erős bázikus jellege folytán) a dimetilszulfát mindkét metilcsoportja 15 résztvesz a metilezésben. A dimetilszulfátot ezért csupán, mintegy 0,5 mól, előnyösen 0,5— 0,63 mól mennyiségben alkalmazzuk. A metilezést vízzel nem elegyedő szerves oldószeres közegben, előnyösen klórbenzolban hajtjuk végre. 20 A metilezés hőmérséklete az egyik metilcsoporttal való metilezés során 55—60 C° — a reakció ebben a fázisban exoterm —, majd a másik metilcsoporttal történő metilezés folyamán a reakcióelegyet 90—110 C°-ra melegítjük. A re-25 akció előnyös foganatosítási módja szerint oly módon járhatunk el, hogy a metilezést alacsony szénatomszámú alifás alkoholok jelenlétében végezzük el. A metilezéssel előállított 4-metilszulfamino-30 antipirin-nátriumsó új, az irodalomban le nem írt vegyület, melynek metilén-bisz-4-metilamino_ antipirin tiszta állapotban történő előállítására való felhasználását az a felismerés tette lehetővé, hogy a metilszulfaminoantipirin nátrium-33 sója a metilezés során képződött reakcióelegyből lúgos pH-érték mellett (pH = 9—11) vízzel károsodás nélkül kvantitatíve extrahálható, mennyisége az oldatban analitikai módszerrel meghatározható. (Savas kezelés után, mint 40 aminoantipirin-származék titrálható; Trokowicz, Chem. Anal. 8, 107, 1963. Varsó.) Ezáltal nemcsak a metilezés során minimális mennyiségben képződött tercier amin szennyezés (dimetilaminoantipirin) távolítható el, hanem szűrés út-45 ján a kiindulási anyaggal és reagensekkel bevitt lúgöldhatatlan szennyezések is. A 4-metil-, szulfaminoantipirin nátriumsójának vizes oldata ásványi savval kezelve kíméletes körülmények között a metilaminoantipirin nátriumbiszulfát 50 sóját szolgáltatja. A reakciót előnyösen sósavval, 55—70 C°-on végezzük el. A vizes reakcióelegyet csontszénnel derítjük és pH = 6,5—6,8 tartományban 60—90 C°-on savmegkötőszer alkalmazásával emulgálószerek jelenlétében, mint-15 egy 0,5 mól formaldehiddel reagáltatva kiváló termeléssel nyerünk metilén-bisz-4-metilaminoantipirint. Savmegkötőszerként lúgokat, előnyösen nátriumhidroxidot, vagy ammóniumhidroxidot alkalmazhatunk. A formaldehidet előnyösen co 0,50—0,55 mól mennyiségben alkalmazzuk. Az így nyert terméket anorganikus sókon 'kívül csekély mennyiségű 4-metilénaminoantipirin szennyezheti. Hogy a vizes sóoldatból kevés aminoantipirin 63 szennyezés jelenlétében leválasztott metilén-2