151898. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kinolin-származékok előállítására
151898 -2')-amino-7-klór-kinolin. 11,25 g nátriumjodid, 7,6 g vízmentes trietilamin és 187 ml metiletilketon elogyét keverés közben 8 óra hosszat hevítjük visszafolyató hütő alatt. Azután a képződött csapadékot elkülönítjük és 50 ml metiletilketonnal mossuk, A szűrőn maradt szilárd terméket 29 g metánszulfonsav 300 ml vízzel készített oldatában szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót oldás céljából 50 C°-ra melegítjük. A kapott oldathoz 1 g derítőszenet adunk, leszűrjük. majd a szüredéket 30 ml 1,33 fajsúlyú nátriumhidroxid oldat hozzáadásával meglúgosítjuk. A kivált nyers bázis 1 órai keverés után megszilárdul. Ezt a terméket elkülönítjük. 100 ml desztillált vízzel mossuk, majd 0,2 mm Hgoszlop nyomás alatt 60 C° hőmérsékleten 16 óra hosszat szárítjuk. 31 g nyers bázist kapunk, amely 264—266 C°-on olvad. 30 g fenti módon kapott nyers bázist 250 ml dimetilformamidban 140 C° körüli hőmérsékleten oldunk: a lehűlés során a bázis kikristályosodik. amikoris 26.3 g 268—269 C°-on olvadó termékhez jutunk. Ugyanilyen körülmények között történő újbóli átkristályosítás után 26,3 g mezobisz-l,4-[2’-(7'’-klór-kinolil-4")-amino-propil]-piperazint kapunk, amely 270—271 C°-on olvad. A fenti eljárás kiindulóanyagaiként alkalmazásra kerülő vegyületek előállítása a fentebbi 6.. ill. 7. példában történik. DL-bisz-1.4-[2’-(7"-klór-kinolil-4'')-amino-propil]-piperazin (a 8. példában leírt módon előállítva) és mezo-bisz-l,4-[2’-(7'’-klór-kinolil-4”)-amino-propil]-piperazin. (amelyet a fent leírt módon állítunk elő) ekvimolekuláris mennyiségeinek benső összekeverése útján egy 250—252 C°-on olvadó keveréket kapunk; ennek olvadáspontja azonos annak a terméknek az olvadáspontjával, amelyet a 150.862 lajstromszámú magyar szabadalom 7. példája szerinti módon szintetikusan állítottunk elő. 10. példa: 39,6 g 4,6-diklór-kinolin, 20 g bisz-l,4-(2’~ -amino-propil)-piperazin. 110 g fenol és 0.5 g ammóniumklorid elegvét keverés közben 5 óra hosszat hevítjük 175 C° körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet azután beleöntiük 1000 ml víz és 200 ml 1,33 fajsúlyú nátronlúg elegyébe. Az el egyet 16 óra hosszat keverjük, majd szűrünk és a szilárd terméket 500 ml vízzel mossuk. A kapott csapadékot 250 ml kloroformmal envhén melegítve oldjuk. A kloroformos oldatot 3X100 ml vízzel mossuk, majd a szerves fázist elkíilönítiük, 100 ml kloroformot az oldatból ledesztillálunk és a maradékot éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kivált kristályos terméket leszűrve 13,6 g 220 C° körül olvadó termékhez jutunk. Ezt a terméket 50 ml dimetilformamidból átkristályosítjuk. A kristályokat leszűrjük és *20 ml dimetilformamiddal, majd 2X1,5 ml acetonnái mossuk. Leszívatás és szárítás után 8,8 g 7 A-izomér bisz-l,4-[2’-.(l6”-klór-kinolil-4”)-amino-propilj-piperazint kapunk, 227 C°-on olvadó fehér kristályos termék alakjában. A fent említett 13,6 g kristályos termékről 5 visszamaradt kloroformos anyalúgot vákuum alatt szárazra bepároljuk. A maradékot 400 ml acetonnal felvesszük és visszafolyató hűtő alatt hevítjük, majd lehűtjük és a kivált kristályokat leszűrjük. 24,5 g kristályos terméket kapunk. 10 amely 236 C° körül olvad. Ezt a terméket 100 ml dimetilformamidból átkristályosítva 19,5 g kristályos termékhez jutunk, amely 9% dimetilformamidot tartalmaz. 'Ez a termék 210 C° körül olvad, majd újra megszilárdul, további he- 15 vítés során azután 245 C°-on ismét megolvad. Ezt a kristályos terméket 140 ml n sósav oldat és 140 ml víz elegyében 70 C° körüli hőmérsékleten oldjuk. Derítőszén hozzáadása útan az oldatot forrón leszűrjük, majd 70 C° hőmér- 20 sékleten 15 ml 1,33 fajsúlyú nátronlúg és 35 ml víz elegyét adjuk hozzá, amikoris a bázis kicsapódik. Az elegyet éjjelen át 20 C° hőmérsékleten keverjük. Másnap a kivált szilárd terméket leszűrjük, a szűrőn szétmorzsoljuk, majd 25 összesen 500 ml vízzel mossuk. A szilárd terméket azután 12 mm Hg-oszlop nyomás alatt 20 C° hőmérsékleten, tömény kénsav jelenléteben megszárítjuk. 16 g B-izomér bisz-l,4-[2'-(6”-klór-kinolil-4’')- 30 -amino-propil]-piperazint kapunk, 1,5% vizet tartalmazó fehér kristályos termék alakjában, amely 110 C°-on olvad, majd Újra megszilárdul és 245 C°-on ismét megolvad. » : —cyr.t 35 Szabadalmi igénypontok: 1. A 150.445 lajstromszámú törzsszabadalom igénypontjai szerinti eljárás továbbfejlesztése az 40 (I) általános képletnek megfelelő új 4-amino-kinolin-származék oknak, valamint e vegyületek savakkal képezett addíciós sóinak és az e vegyületeket bázis vagy addíciós só alakjában hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmé- 45 nyeknek az előállítására — az (I) általános képletben A kétvegyértékű telített, egyenes vagy elágazó szénláncú, 2—6 szénatomot tartalmazó alifás szénhidrogén-láncot képvisel, mimellett a két A jel egyforma vagy különböző csoportokat 50 képviselhet; R| hidrogénatomot, halogénatomot, alkil-. alkoxi-, alkiltio-, alkánszúlfonil-, dialkilszulfamil-, amino-, alkanoilamino-. nitro-, cianovagy trifluormetil-csoportot jelent, amely a kinolin-gyűrű 5-, 6-, 7- vagy 8-helyzetében állhat, 55 mimellett az említett csoportokban jelenlevő alkilgyökök legfeljebb 3 szénatomot tartalmazhatnak és a két R| helyettesítő egyforma vagy különböző lehet; R_> hidrogénatomot, halogénatomot, alkil-, fenil-, egy halogénatommal vagy 60 alkilgyökkel helyettesített fenil-csoportot jelenthet, amely a kinolin-gyűrű 2- vagy 3-helyzetében állhat, mimellett az e csoportokban jelenlevő alkilgyökök legfeljebb 3 szénatomot tartalmazhatnak és a két Rj helyettesítő egyforma 65 vagy különböző lehet; n ~ 2 vagy 3; a két A 8 4
