151897. lajstromszámú szabadalom • Eljárás digoxin és gitoxin egymástól való elválasztására és kinyerésére
T -2')iamino-7-klór-kinolin, 11,25 g nátrium jodid, 7,6 g vízmentes trietilamin és 187 ml metiletilketon elegyét keverés közben 8 óra hosszat hevítjük visszafolyató hűtő alatt. Azután a képződött csapadékot elkülönítjük és 50 ml metiletilketonnal mossuk. A szűrőn maipadt szilárd terméket 29 g metánszülfonsav 300 ml vízzel készített oldatában szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót oldás céljából 50 C°-ra melegítjük. A kapott oldathoz 1 g derítőszenet adunk, leszűrjük, majd a szüredéket 30 mi 1,33 fajsúlyú nátriumhidroxid oldat hozzáadásával meglúgosítjuk. A.ikivált nyers bázis 1 órai keverés után megszilárdul. Ezt a terméket elkülönítjük, 100 ml desztillált vízzel mossuk, majd 0,2 mm Hgoszlop nyomás alatt 60 C° hőmérsékleten 16 óra hosszat szárítjuk. 31 g nyers bázist kapunk, amely 264—266 C°-on olvad. 30 g fenti módón kapott nyers bázist 250 ml dimetilformamidban 140 C" körüli hőmérsékleten oldunk; a lehűlés során a bázis kikristályosodik, amikoris 26,3 g 268—269 C°,-on olvadó termékhez jutunk. Ugyanilyen körülményék között történő újbóli átkristályosítás után 26,3 g m1 ezobisz-l,4-[2'-j(7"-klór-kinolil-4")-amino-propil]-piperazint kapunk, amely' 270'—271 C°-on olvad. A fenti eljárás kiindulóanyagaiként alkalmazásra kerülő vegyületek előállítása a fentebbi 6., ill. 7. példáiban történik. DI^bisz-l,4-[2'-((! 7"-klór-kinolil-4")-amino-'propil]-piperazin (a 8. példában leírt módon előállítva) és mezo-, bisz-l,4-[2'j(7"-klór-kinolil-4")-aimino-propil]-piperazin, (jamelyet a fent leírt ffiód~on~állítunk élő) ekvimolékuláris mennyiségeinek benső összekeverése útján egy 250—252 C°-on olvadó keveréket kapunk; ennek olvadáspontja azonos annak a terméknek az olvadáspontjával, amelyet a 150.862 lajstromszámú magyar szabadalom 7. példája szerinti módon szintetikusan állítottunk elő.. 10. példa: - - . 39,6 g 4,6-diklór-kinolín, 20 g bisz-l,4-<2'-amino-propil)-piperaziin, 110 g fenol és 0.5 g ammóniumktorid elegyét keverés közben 5 óra hosszat-Jhevítjük 175 C° körüli hőmérsékleten! A reakcióelegyet azután beleönti ük 1000 ml víz és 200 ml 1,33 fajsúlyú nátronlúg elegyébe. Az elegyet 16 óra hosszat keverjük, majd szülünk és a szilárd terméket 500 ml vízzel mossuk, A kapott csapadékot 250 ml kloroformmal enyhén melegítve oldjuk. A kloroformos oldatot 3X1O0 ml vízzel mossuk, majd a szerves fázist •elkülönítjük, 100 ml kloroformot az oldatból ledesztillálunk és a maradékot: éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk, A kivált kristályos terméket leszűrve 13,6 g 220 G° körül olvadó termékhez jutunk. Ezt a terméket 50 ml dimetilformamidból átkristályosítjuk. A kristályokat leszűrjük és "!Ü0 ml dimetilformamiddal, majd 2X1,5 ml acetonnal mossuk. Leszívatás és szárítás után 8,8 g * 8 A-izomer bisz-l,4-[2'-i(i6"-klőr-kinolil-4")Hamino-propilj-piperazint kapunk, 227 C°-on olvadó fehér kristályos termék alakjában. A fent említett . 13,6 g kristályos termékről § visszamaradt kloroformos anyalúgot vákuum alatt szárazra foepároljuk, A maradékot 400 ml acetonnal felvesszük és visszafolyató hűtő alatt hevítjük, majd leihűtjük és a kivált kristályokat leszűrjük. 24,5 g kristályos terméket kapunk, !0 amely 236 C° körül olvad. Ezt a terméket 100 ml dimetilformamidból átkrístályosítva 19,5 g kristályos termékhez jutunk, amely 9% dimetilformamidoit tartalmaz. Ez a termék 210 C". körül olvad, majd újra megszilárdul, további he-15 vítés során azután 245 C°-on ismét megolvad. Ezt a kristályos terméket 140 ml n sósav oldat és 140 ml víz elegyébén 70 C° körüli hőmérsékleten oldjuk. Derítőszéri hozzáadása uEan az oldatot forrón leszűrjük, majd 70 C hőmér-20 sékleten 15 ml 1,33 fajsúlyú nátronlúg és 35 ml víz elegyét adjuk hozzá, amikoris a bázis kicsapódik. Az elegyet éjjelen át 20 C°^-hőmérsékleten keverjük. Másnap a kivált szilárd terméket leszűrjük, a szűrőn szétmorzsoljuk, majd 25 összesen • 500 ml vízzel mossuk. A szilárd terméket azután 12 min Hg-oszlop nyomás alatt 20 C° hőmérsékleten, tömény kénsav jelenlétében megszárítjuk. ,16 g B-izomér bisz-l,4-[2'-'(i6"4clór-kinolil-4")-30 -amino-propil]-piperazint kapunk, 1,5% vizet tartalmazó fehér kristályos termék alakjában, , amely 110 C°-on olvad, majd újra megszilárdul és 245 C-on ismét megolvad. f 35 Szabadalmi igénypontok: 1. A 150,445 lajstromszámú- törzsszabadalom igénypontjai szerinti eljárás továbbfejlesztése az 40 (I) általános képletnek megfelelő új 4-amirio-kinolin-származékoknak, valamint e vegyületek savakkal képezett addíciós sóinak és az e vegyületeket bázis vagy addíciós só alakjaiban hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmé-45 nyéknek az előállítására —,az (I) általános képletben A kétvegyórtékű telített, egyenes vagy elágazó szénláncú, 2—6 szénatomot tartalmazó alifás szénhidrogén-láncot képvisel, mimellett a két A jel egyforma vagy különböző csoportokat 50 képviselhet; Rt hidrogénatomot, halogén atomot, „ alkil-, alkoxi-, alkiltio-, alkánszulfonil-, dialkil-szulfamil-, amino-, alkanoilamino-, nitro-, ciano-vagy trifluormetil-csoportot jelent, amely a kinolin-gyűrű 5-, 6-, 7- vagy 8-helyzetében állhat, 55 mimellett az említett csoportokban jelenlevő alkilgyökök legfeljebb 3 szénatomot tartalmazhatnak és a két Rí helyettesítő egyforma vagy különböző lehet; Rj hidrogénatomot, halogén- atomot, alkil-, fenil-, egy 'halogénatommal vagy 60 alkilgyökkel helyettesített fenil-csoportot jelenthet, amely a kinolin-gyűrű 2- vagy 3-helyzetében állhat, mimellett az e csoportokban jelenlevő alkilgyökök legfeljebb 3 szénatomot tartalmazhatnak és a két Rs helyettesítő .egyforma 65 vagy különböző lehet; n == 2 vagy 3; á két A
