151887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penicillin-származékok előállítására

t IE 11 • . mét centrifugáljuk és a szupernatáns réteget eltávolítjuk. Az elkülönített szupernatáns rétegeket egyesítjük és éterrel hígítjuk, amikoris olajszerű anyag válik ki, amely a kívánt terméket tartalmazza. Ezt az olajat éterrel eldörzsöljük és így szilárd alakban kapjuk a terméket. Ezt a nyers szilárd terméket metilénkloridban oldjuk és éterrel újból lecsapjuk, a reagálatlan 6-amino-penicillánsav-benzilésztertől való megtisztítás céljából. A lecsapott terméket ellenáramú megosztásnak vetjük alá n-butanol és víz között; ily módon lényegileg tiszta 6-(p-guánidinofenoxi-acetamido)-penicillánsav-benzilészter-hidrokloridot kapunk a butanolos fázisban. s 4. példa: • ••• p-Guanidino-hietilfenil-penicillin. 153 mg benzil-6-(p-guanidinometil-benzamido)-penicillinát-hidroklorid, 10 mg nátriumhidrogénkarbonát és 300 mg 10%-os palládiumos aktívszén katalizátor keverékét 17 ml 90%-os vizes metanolban légköri nyomás alatt, 25 C° hőmérsékleten kb. 45 percig hidrogénezzük, A katalizátort ezután kiszűrjük a reakcióelegy•ből, majd metanollal mossuk az okkludált termék eltávolítása céljából. A szüredéket a mosófolyadékkal egyesítjük, a metanolt csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk és a visszamaradt anyagot, amely a p-guanidino-metilfenil-penicillint tartalmazza, liofilizáljuk, amikoris, egy amorf szilárd termékhez jutunk. Az így kapott termék 7,8 mcg/ml koncentrációban, gátolja a Staphylococcus aureus fejlődését. A fenti eljárás során kiindulóanyagként felhasználásra kerülő benzil-6-(p-guanidino-metilbenzamído)-penicillinát-hidrokloridot oly módon állíthatjuk elő, hogy p-cianobenzoesavat hidrogénezünk és az így kapott p-aminometilbenzoesavat O-metil-izokarbamiddal reagáltatjuk alkalikus oldatban, amikoris további közbenső termékként p-guanidino-metilbenzoesav keletkezik; ezt 6-aminopenicillasav-benzilészterrel reagáltatjuk diciklohexíl-karbodiimid jelenlété^ ben. Az eljárás gyakorlati kivitele az alábbi . módon történik: 2 g p-cianobenzóesavat 40 ml etanolban oldunk, az oldatot ammóniával telítjük, 2 g Raney-nikkel katalizátort adunk hozzá és az elegyet 85 C° hőmérsékleten, 100 atm hidrogénnyomás alatt hidrogénezzük. A hidrogénezési reakcióelegyet a katalizátor eltávolítása céljából leszűrjük és a terméket a szüredékből 2,5 n sósav oldattal történő megsavanyítás útján nyerjük ki; a kristályos p-aminometilbenzoesav leválik az oldatból és szűréssel kinyerhető. 1,2 g p-aminometilbenzoesavat 16 ml vízben, 3,76 ml tömény ammóniumhidroxid hozzáadásával oldunk és az oldathoz 2,26 g O-metil-izokarbamid-hidrokloridot adunk. Az így nyert reakcióelegyet kb. 18 óra hosszat' keverjük, majd a levált terméket szűréssel elkülönítjük. ' Ezt á terméket forró vizes etanolban oldjuk, 1887 •12 -. majd az oldat 2 pH-értékre történő savanyítása útján ismét lecsapjuk. Az így nyert lényegileg tiszta p-guanidinometilbenzoesav-hidrOkloridot szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk. , 5 500 mg diciklohexil-karbodiimidet és 1 g 6- c -aminopenicillánsav-benzilésztert 2 ml metilénkloridban oldunk és ehhez az oldathoz keverés közben hozzáadjuk 374 mg p-guanidinometilbenzoesav-hidroklorid_2 ml dimetilformamiddal 10 készített oldatát. Az elegyet 25 C° hőmérsékleten kb. 30 percig keverjük, majd a keverést 0—5 C°-ön kb. 2 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyből a diciklohexil-karbamidot metilénklorid hozzáadásával kicsapjuk és szűréssel el-' 15 távolítjuk. A kívánt terméket • tartalmazó szüredékhez etilétert adunk a p-guanidinometilfenil-penicillin-benzilészter-hidroklorid lecsapása céljából. A lecsapott terméket további éter-mennyiségekkel kezelve lényegileg tiszta álla-20 pótban nyerhetjük ki. 5. példa: p-Guanidinometilbenzil-penicillin. 25 p-Ciano-fenilecetsavat az előző példában leírthoz hasonló módon, katalitikus hidrogéné-; zéssel p-aminometilfenilecetsavvá alakítunk át, majd ezt tömény ammóinumhidroxidos közeg-30 ben O-metil-izokarbamid-hidrok^loriddal reagáltatjuk és az így keletkezett p-guanidinometilfenilecetsavat hidroklorid alakjában elkülönítjük. Ezt a terméket diciklohexil-karbodiimid jelenlétében 6-aminopenicillánsav-benzilészterrel .Js reagáltatjuk a p-guanidinometilbenzil-penicillin-hidroklorid benzilészterének előállítása céljából, ezt azután palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük és így p-guanidinometilbenzil-penicillint kapunk. 40 6. példa: p-Guanidinobenzil-penicillin. 45 0,2 g p-guanidino-fenilecetsavat 0,3 ml tionilkloriddal elegyítünk és az elegyet 25 C° hőmérsékleten kb. 10 percig állni hagyjuk. Ezután kb. 10 ml étert adunk a reakcióelegyhez, amikoris a/termék gyantás csapadék alakjában le-50 válik. Ezt a terméket centrifugálással elkülönítjük és a szupernatáns folyadékot kiselejtezzük. A termékként kapott p-guanidíno-fenilacetilklorid-hidrokloridot 1 ml acetonnal való kezelés útján kristályosítjuk. A kapott kristá-55 lyos anyagot elkülönítjük a szupernatáns folyadéktól, éterrel mossuk és megszárítjuk, ily módon lényegileg tiszta p-guanidino-fehilacetilklorid-hidrokloridot kapunk, amely 127—130 C°-on bomlás közben olvad. 60 Az ily módon kapott termékhez keverés közben hozzáadjuk 0,23 g nátrium-.6-aminopenicillanát 1 nil tetrahidrofurán és 1 ml víz elegyével készített oldatát, majd 2 ml 0,5 n vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatot1 adunk hozzá. 63 Az elegyet 10 percig keverjük1

25 C° körüli hő-6