151887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penicillin-származékok előállítására

7 1. példa: p-Guanidinofenil-penicillin. 648 mg 6-amino^pemcülánsav 8;5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal .készített oldatához keverés közben, kis részletekben hozzáadunk kb.'650 mg szilárd p-guanidino-benzoüklorid-hidrokloridot. A reakcióelegy pH-értékét a reakció folyamán, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldat folytonos hozzáadása útján 7.8 körül tartjuk. A reakcióelegy et azután kb. 45 percig tovább keverjük, miközben a képződött p-guanidinofWl-penioillin leválik a reakcióelegyből. Ezt a levált terméket szűréssel elkülönítjük és aceton*-víz elegyéből történő átkristályosítással tisztítjuk. Az így kapott termék 3.9 mcg/ml koncentrációban gátolja a Staphylococcus aureus fejlődését. A fenti eljárás során kiindulóanyagként felhasználásra kerülő p-guanidino-benzoilklorid-hidroklorid az alábbi módon állítható elő: 1,5 g p-amino-benzoesav és 1,62 g benzoil-ciánamid 5 ml etanollal készített oldatát vízrfürdőn szárazra pároljuk be. A bepárlási maradékhoz újabb 5 ml etanolt adunk és a bepárlást hasonló módon megismételjük. A kapott maradékot 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal egy óra hosszat keverjük, majd leszűrjük az elegyet. A szüredékhez 4 ekvivalens nátriumhidroxidot adunk és a kapott oldatot kb. 20 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot azután aktívszénnel derítjük és a derített szüredékhez további 6 ekvivalens nátriumhidroxidot adunk, majd az elegyet kb. 30^ percig szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldatot ' jégecettel megsavanyítjuk, arnikoris kikristályosodik a p-guanidino-benzoesav kikristályosodik; ezt szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk. Keveréket .készítünk 5 ml tionilkloridból, 3 csepp piridinből és 537 mg p-guanidino-benzoesavból. Ezt a keveréket kb. 1 óra hosszat hevítjük keverés közben és benzolt adunk hozzá, a képződött p-guanidino-benzcilklorid-hidroklorid lecsapása céljából. A csapadékot centrifugálással elkülönítjük és vákuumban megszárítjuk. 2. példa: 5-metil-3-(p-guanidino-fenil)-4-izoxazolil~ -penicillin. 400 mg 5-metil-3-(p-guanidino-feriil)-4-izoxazolil-karbonsav és 4 ml tionilklorid elegyét kb. 15 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, keverés közben. A reakcióelegyet azután a tionilklorid feleslegének eltávolítása céljából vákuumban betöményítjük, amiköris maradékként 5-metil-3-(p-guanidino~fenil)-4-izoxazolil-karbonsav-klorid-hidrokloridot kapunk. Ezt 5 ml vízmentes acetonban oldjuk és a kapott oldatot hozzáadjuk 283 mg 6-amino-penicillán~; sav kismennyiségű telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal készített oldatához. Az elegyet kb. 30 percig keverjük 0—5 C° hőmérsékleten, S miközben vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatot adunk hozzá, hogy a pH-értéket kb. 7 és 8 között tartsuk, a képződött csapadékot pedig szűréssel elkülönítjük és kiselejtezzük, mint-5 hogy a terméket a szüredékben oldva kapjuk. Ezt a szüredéket vákuumban addig töményítjük be, míg az 5-metil-3-(p-guanidino-fenii)-4-' -izoxazolil-penicillin ki nem csapódik; ezt a csapadékot szűrés útján kinyerjük.. A kapott 10 termék 3,9 mcg/ml koncentrációban gátolja a Staphylococcus aureus fejlődését. Az 5-metil-3-(p-guanidiry>-fenil)-4-izoxazolil-karbonsav előállítása oly módon történik, hogy p-nitro-benzaldehidet hidroxilamin-hidroklorid-15 dal reagáltatva p-nitro-benzaldoximot állítunk elő, ezt azután sósavval és klórg^zzal kezelve pr-nitro-benzohidroxim-kloriddá, majd etil-aceto-acetáttal valamely erős bázis jelenlétében [5--metil-3-(p-nitrofenil)-í4-izoxiazoliÍ-karbonsav-20 -etilészterré] alakítjuk és ezt nátriumhidroxiddál a megfelelő szabad savvá hidrolizáljuk. A kapott savat katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, arnikoris 5-metil~3-(p-aminofenil)-4-izoxazolil-karbonsavat kapunk, ezt nátriumhidr-25 oxid jelenlétében benzoil-ciánamiddal reagáltatjuk és így a kívánt savat kapjuk. E reakciókat az alábbiakban részletesen leírt módon vitelezhetjük ki. 50 g p-nitro-benzaldehidet 500 ml piridinben 30 oldunk és az oldathoz keverés közben 25,3 g hidroxilamin-hidrokloridot adunk, A képződött oldatot kb. 1 óra hosszat melegítjük vízfürdőn. Ezután az oldathoz 3 tf. vizet?*adunk és addig hűtjük, míg a termékként kapott p-nitro^benz-35 aldoxim ki nem kristályosodik az oldatból. A kapott kristályos terméket szűréssel elkülönítjük, majd etanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. Kb. 52 g p-nitro-benzaldoximöt 202 ml 8,3 n 40 vizes sósav oldatban szuszpendálunk és a szuszpenziót 0 C° hőmérsékletre hűtjük le. Klórgázt buborékoltatunk kb. 1 óra hosszat a kapott oldaton keresztül, aminek hatására a p-nitro-benzaldoxim-klorid kikristályosodik az oldat-45 ból; ezt a terméket szűréssel elkülönítjük. 18,2 g nátruimmetilát 113 ml metanollal készített oldatához gyorsan hozzáadunk 44 g etil-acetoacetátot. Az oldatot kb. 10 percig keverjük, majd —25 G° hőmérsékletre hűtjük le. 50 51 g p-nitro-benzaldoxim-klorid 113 ml metanollal készített oldatát kb. 10 C° hőmérsékletre hűtjük le, majd az előzetesen elkészített eUl-acetoacetát oldatot olyan sebességgel ad|uk hozzá, hogy a reakcióelegy hőmérsékletét hűtés 55 segítségével állandóan 0 & alatt tarthassuk. A reakcióelegyet ezután kb. 18 óra hosszat keverjük 25 C° hőmérsékleten, miközben naraacsszínű csapadék alakjában leválik az [5-metil-3-(p^nitr«fenil)-4-izoxazolil]-karbonsav-6,0 -etilészter; ezt szűréssel elkülönítjük. Az így kinyert terméket metanollal, majd vízzel mossuk; azután pedig metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. 43 g [5-metil-3-(p-nitrofeml)-4-izoxazolil]-kar-85 bonsav-etüétetert 755 ml metanolban oldunk, 4