151886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a pregnán sorozat új (3,2-c) pirazol vegyületeinek előállítására
19 45 percig visszafolyó hűtő alatt forraljuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot, háromszor hideg vízzel mossuk és az így kapott amorf szilárd anyagot 80 C°-on nagyvákuumban, egy óra hosszat szárítjuk, amikoris ' 17alfa,20,20,21-bisz-(metiléndioxi)-16alfa-metil-4-pregnén-(3,2-c)-pirazolt kapunk. 0,47 millimól 17alfa,20,20,21-bisz-(metiléndioxi)-16alfa-metil-4-pregnén-(3,2-c)-pirazolt 10 ml benzolban oldunk és 30—38 mg 51%-os olajos szuszpenzióban levő nátriumhidriddel kezeljük. 2—3 ml, kálciumhidrid felett szárított, dimetilformamid és 5 ml metiijodid hozzáadása után a keveréket szobahőmérsékleten éjjelen keresztül keverjük. A terméket szűrjük, metilénkloriddal mossuk azután mind a szüredéket, mind a mosófolyadékokat szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adunk és a terméket szűrjük, ez főtömegében 17alfa,20,20,21-bisz-(metiléndíoxi)-T,16alfa-dimetil^4-pregnén-(3,2-c)-pirazolnak felel meg. Ugyancsak a fenti eljárással, de metiijodid helyett más alkilezőszert, mint pl. etiljodidot, propiljodidot vagy hasonló alkilezőszereket felhasználva, a megfelelő N-alkil-17alfa,20,20,21--bisz-(metiléndioxi)-16alfa-metil-4-pregnén-(3,2--c)-pirazolt kapjuk. 15 mg 17alfa,20,20,21-bisz-(metiléndioxi)-2',16-alfa-dimetil-4-pregnén-(3,2-c)-pirazolt gőzfürdőn 1 ml 6%-os hangyasavval 20 percig melegítünk, majd forrón szűrjük. A szüredéket bepároljuk, vizet adunk hozzá és ekkor 17alfa,21-dihidroxi-2',16alfa-dimetil-20-oxo-4-pregnén-(3,2-c)-pirazol és 21-'formiátszármazékának keverékét kapjuk szűrés útján. Ebből a nyers termékből 500 mg-ot feloldunk 44 ml tiszta metanolban és 0,9 ml 1,33 n metanolos nátriummetilát oldattal szobahőmérsékleten, nitrogén légkörben tíz percig reagáltatjuk. Ezután a nátriummetilátot ecetsavval semlegesítjük, majd a keveréket szárazra pároljuk és n-hexánt párolunk le róla. A maradékot vízzel mossuk és szűrjük, majd súlyállandóságig szárítjuk, amikoris 17alfa,21-dihidroxi-2'-16alfa-dimetil-20-oxo~4-pregnén-(3,2-c)-pirazolt; kapunk. 100 mg 17alfa,21-dihidroxi-2',16alfa-dimetil-20-oxo-4-pregnén-(3,2-c)-pirazolt 2 ml piridinben oldunk és egy milliekvivalens ecetsavanhidridet adunk hozzá. A keveréket szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk, majd víz és jég keverékét adjuk hozzá. 30 perces állás után a terméket etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos kivonatot egymást követően vízzel, jéghideg 1 n kénsavval {míg a pH-érték 1—H3 lesz), telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal (míg a pH-érték a vizes fázisban 8 lesz), végül vízzel " semlegesre mossuk. E mosás után az etilaeetátos kivonatot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert kb. 40 C°-on vákuumban desztilláljuk. A 17alfa,21-dihidroxi-i2? ,16alfa-dimetil-20-oxo-4-píegnén-i(3,2-c)-pirazol-21-*acetájbot ezután víz hozzáadása és szűrés útján különítjük ei. A fenti műveletek felhasználásával, azonban 20 ecetsavanhidrid helyett más acilezőszer alkalmazásával, a megfelelő 17alfa,21-dihidroxi-2',16-alfa-dimetil-20-oxo-4-pregnén-(3,2-c)-pirazol-21--acilátot kapjuk. » 85 mg 17aMa,21-dihidroxi-2Y16alía~dirnetil-20--oxo-4-pregnén-i(3,2-c)^pirazolt 0,5 ml piridinben oldunk, 0 C°-ra lehűtjük és 0,015 ml metánszulfokloridot adunk hozzá. A keveréket 0 C° közelében kb, 1 óra hosszat állni hagyjuk. 10 Ezután vizet adagolunk a reakciókeverékhez és a kiváló csapadékot szűrésser különítjük el, vízzel mossuk és szárítás után 17alfa,2l l-dihidroxi-i2',16alfa-dimetil-20i -oxo-4-pregnén-( l 3,2-c)-pirazolt '21-mezilátot kapunk. 15 180 ing 17ialfa,21-díhidroxi-2*,16ülfa-dimetil-20-oxo-4-pregnén-J(,3,2-<;)-pirazol-21-mezilátot 10 ml acetonban feloldunk és 300 mg nátrium jodidot adunk hozzá. A képződő keveréket közel egy óra hosszat visszafolyó hűtő alatt melegít-20 jűk, majd a reakeióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és vízzel felhígítjuk. A kiváló anyagot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítás után 17alfa,hidroxi-21-jód-2',18alfa-metil-20-oxo-4-pregnén-i(3,2-c)-pirazolt kapunk. 25 ' Az így kapott 17aMa-4hidroxi-21-jód-2',16alfa-dimetil-20-oxo^4-pregnén-(3,2-c)-piriazolt feloldjuk 5 'ml víz és 5 ml etanol keverékében. A keletkező szuszpenzióhoz 500 mg nátriumbiszulfitet adunk és a keveréket visszafolyó hűtő alatt 30 mintegy 1 óra hosszat melegítjük.. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, vízzel hígítjuk és: a kiváló anyagot szűréssel elkülönítjük. A terméket vízzel mossuk, szárítjuk és etilacetátból átkristályosítjuk, amikoris 17alfa-hidroxi-2',16-35 alf a-dimetil-20^oxo-4-pregnén-(3,2-c)-pirazolt kapunk. -62 mg 17aMa,21-difaidroxi-2',16alía-dimetil-20--oxo-4-pregnén-(1 3,2-c)-pirazol-21-mezilátot 1 ml frissen desztillált vízmentes dirnetilformamid-40 ban oldunk és annyi káliumfluorídot adunk hozzá, hogy telített oldatot kapjunk. A keverék ket 110 C°-on 20 óra hosszat melegítjük. A lehűtött oldathoz vizet adunk, a terméket kloroformmal extraiháljuk, a kloroformos kivonatot 45 nátríumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott termék 17alfa,21-epoxi-2*,16-alfa-dimetil-20-oxo-4-pregnén-,(3,2rC)-pirazol és 21-ifluor-17alfa-1hidroxi-2',16alfa-dimetil-20-oxo-4-pregnén-(! 3,2-c)-pírazol keveréke, melyből az 50 egyes vegyületeket vagy megoszlásos kromatografia útján, vagy szilikagélen való kromatográf'álással választhatjuk szét. A fenti műveletek felhasználásával azonban 2'-metil-17alía,20,20,2!l-biszJ(metiléndioxi)-4-55 ~pregnén->(3,2-c)-pirazoI kiindulási anyag helyett az r-metilenszármazéfcot alkalmazva, a megfelelő l'-metilénszármazékokat nyerhetjük. Ha a fenti műveleteket 17alfa,20,20,21-bisz-(metiléridíoxi)-2-rudroximetilén-4-pregnén-80 ívagy 4,6-pregr±adiéB)-3-on kiindulási anyagra alkalmazzuk, mely utóbbi vegyület az A folyamatábrán feltűntetett bármely i(3) általános képletű vegyületből előállitíhiatóv akkor "a. megfelelő l'-metil- és 2'-metilénszárrhazékokat kap-C6 hatjuk. < 10
