151886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a pregnán sorozat új (3,2-c) pirazol vegyületeinek előállítására
1 23 indulva a megfelelő l'-fenil- és 2'~fenilszárma~ zékok állíthatók elő. Ha például a 17alfa,20,20,21-íbisz-(metiléndioxi)-2-hidroximetilén-4-pregnén-3-onból indulunk ki {ez a vegyület 17alfa,21-dihidroxi-4--pregnén-,3,20-dionból a 11. példa első két műveletével készíthető), akkor a 17alfa,21-dihidroxi-20-oxo-2'-fenil-4-pregnén-<3,2-c)-pirazolt, valamint ennek N-^acil- és 21-acilátszármazékát, továbbá a 17alfa-Mdiroxi-20-oxo-2, -fenil-4-pregnén-^^-cí-jpirazolt és a 21-fluor-17alfa-hidroxi-" -20-oxo-2'-f enil-4~pregnén~(3,2^c)-pirazolt kapjuk. Ha kiindulási anyagként a 17alfa,20,20,21--bisz-j(metiléndioxi)-2l -hidroximetilén-16 i béta-metil-4-pregnén-3-ont használjuk fel {a vegyület a 17alfia,21-dihidroxi-16'béta-m:etil-4-pregnén?3,20-diönból a 11. példa első két művelete szerint állítható elő), akkor a 17alfa,21-dihidroxi-li 6béta.-metil^2 1 0-oxo-2'Hfenil-4-pregnén-í(;3,2-c)-pirazolt, N-acil- és 21-a! cilátsz:ármazékát, valamint a 17aifa-hidroxi-16béta-metil-20-oxo~2'-fenil-4-preg:nén-, (i3,2-c)-pirazölt és a 21-fluor-17-alfa^hidroxi-li6béta-metil-20-oxo-2'-fenil-4-pregnén-(3,2-c)-pi:razolt kapunk. Ha a fenti műveletek felhasználásával kiindulási anyagként a lTalfa^O^O^l-Jbisz-Cmetiléndioxi)-2-hidroximetilén-6alfa,16alfa-dimetil^4--pregnén-3-ant használjuk fel (ezt a vegyületet 17alfa,21-dihidroxi-6alfa,16alfa-dimetil-4-prégnén-3,20-dionfoól a 11. példa első két művelete szerint állítjuk elő), akkor a 17alfa,21-dihidroxi- -6aifa,lBalfa-dímetil-20-oxo-2'-fenil-4-pregnén-{3,2-c)-pirazolt, ennek N-,acil- és 21-acilátszármazékát, valamint a 17alfa,l hidroxi-i 6alf[a,l , 6alfa-dirnetiI-2'0~oxo-2'-fenil-4-pregnén-{3,2-c)-pirazolt és a 21-fluor-17alfa-h:idroxi-6alfa,16alfa-dimetil-20-oxo-2'-fenil-4-pregnén-(3,2-c)-pirazolt kapjuk. Ugyancsak jelen példa szerint, ha kiindulási anyagként l'6alfa-fluor-17alfa,20,20,21-ibisz-(metiléndioxi)-2-hidroximetilén-4-pregnén-3-ont használunk fel {ez 16alfa-fluor-17alfa,2il-dihidroxi-4-pregnén^3,2Ö-dionból állítható elő a Ili példa első két művelete szerint), akkor a következő vegyületeket kaphatjuk: 16alfa~fluor-17-alfa,21-dihidroxi-20-oxo-2'-fenil-4~pregnén-('3,2--c)-pirazol, ennek N-^acil- és 21-iacilszármazéka, valamint li6ial ,fa-fluoT-17älfa-hidroxi-20-oxo-2'-fenil-4-pregnén-(3,2-c)-pirazol és 16alfa,21-difluor-l7alfa-hidroxi-20-oxo-2'-fenil-4~pregnén--(3,2-c)-pirazol. Kiindulási anyagként a példa szerint felhasználhatjuk a 17alfa,2! 0,20,21-bisz^(metiléndioxi)-6alfa,16ialfa-dimetil-2-ihidroximetiléri-4,6-pregnadiénn3-ön 't is C ez a'11. példa első két művelete szerint 17alfa,21-dihidroxi~6alfa,16alfa-dimetü-4,6-pregnadién-3,2i 0-dionból készíthető), ekkor a- következő vegyületeket állíthatjuk elő:* 17alfa,21-dihidroxi-61 alfa,16alfa-dimetil-20-oxo-2'~feml-4,6-pregnadién-j(3,2-e)-pirazol, ennek N-acil- és 21-aciMtszármazéka, 17alfa-hidroxi-6alfa,l, 6ialfa-dimetil-20-oxo-2'-fenil-4,6-pregnadién~{3,2-c)-pirazol és a 21-fluor-17alfa-hidroxi-1886 24 -6alfa,16alfa-cümetil-20-oxc~2'-fenil~4,6-pregnadién-(3,2-«)^piriazol. Ha kiindulási anyagként a 6alfa-fluor-17alfa, 20,20,21-j bisz-i(metiléndioxi)-2-hidroximetilén-16-5 alfa-metil-4,6-pregnadién-3-ont használjuk fel a fenti példa szerint {ez az anyag a 11. példa els'ő két művelete szerint &alfa-fluor-17alfa-21-dihidroxi-l'6alfa-metíl-4,6-<pregnadién-3,20-dionból állítható elő), akkor a következő vegyületeket 10 nyerhetjük: '6alfa-fluor-17alfa,21-dihidroxi-16-alfa-mietil-20-oxo-2'-fenil-4,6-pregnadién-(3,2-c)~ -pirazol, ennek N-acil- és 21-acilátszármazéka, valamint 6alfa-fluor-17alfa-hidroxi-16alfa-metil-20-oxo-2'-fenil-4,6-pregnadién-(3,2-c)-pirazol és 15 6alfa,21-difluar-17aMa-.hidroxi-16alfa-metil-20--oxo^2'-fenil-4,6-pregnadién-i(i3,2-c)-pirazol. Ha a fenti műveletek elvégzésékor kiindulási iányagként 16alfa-fluQr-17ialfa,2, 0,2 i 0,21-ibisz-(metiléndioxi)-2-hidroximetilén-6alfa-metil-4,6-preg-20 nadién-S-oot alkalmazzunk {ez a vegyület a 16-alfa-fluor-nalfa^l-dihidroxi-Balfa-metiW^-P'regnadién-3,20-dibnból a 11. példa első két művelete szerint állítható elő), akkor a kővetkező vegyületeket kaphatjuk: 16aliá-fluor-17-25 alfa,21-dihidroxi-6alfa-metil-20-oxo-2, -fenil-4,6--pregnadién-{3,2-c)-jpirazol, ennek ,N-acil- és 21--acilátszármazéka, a 16alfa~fluor-17alfa-hidroxi-6alfa-metil-20-oxo-2'-fenil-4,6-pregnadién-i(3,2--c)-pirazol és a 16alfa,21-difluor-17alfa-hidroxi~ 30 16alfa-metil-20-oxo-2'-fenil-4,6-pregnadién-(3,2--c)-pirazol. - . ' Végül a fenti példa szerint a 6alfa,l! 6alfa-di-fluor-17alfa,20,2i 0,21-bisz-'(metiléndioxi)-2-hidr-oximetilén-4,6-pregnadién-3-ont is alkalmázhat-35 juk (ez a vegyület a 11. példa első két művelete szerint 6alfá,16alfa-difluor-17alfa,21-dihidroxi-4,6-pregnadién-3,20-dionból • készíthető), kiindulási anyagként,, amikaris a következő v» gyületeket kaphatjuk: 6alf a,16alf a-difluor-17al-40 fa,21-dihidroxi-2i 0-oxo-2'-fenil-4,6-pregnadién-(3,2-c)-pirazol, ennek N-acil- és 21-acilátszármazéka, valamint a 6alfa,16alfa-difluor-17alfa-hidroxi-20-oxo-2'-fenil-4,6-pregnadiérn(3,2-c)-pirazol, továbbá 6alfa,l'6alfa,21-trifluor-17aÍfa*5 •-hidroxi-20-oxo-2'-fen:il-4,'6-pregnadién-jC3,2-c)-pirazol. A fentiekben felsorolt összes 21-hidroxiszármazék a 15. példa szerint alakítható át a megfelelő 21-foszfátszármazékká. 50 ., • • • ' . 14. példa: 111,5 mg 17alfa,20,20,21-bisz-.(metiléndioxi-2--hidroximetilén-16alfa-metil-4-pregnén-3-ont 2,5 55 ml etanolban szuszpendálunk, majd sorrendben 24,5 mg nátriumacetatot és 48,5 mg p-fluor-fenilhidrazin sósavas sót adunk hozzá, A levegőt a rendszerből nitrogénnel kiszorítjuk és a keveréket gyorsan forrási hőmérsékletre melé-60 gítjük. Egy óra hosszat: tartó visszafolyó hűtő alatti forralás után a reakciókeveréket szárazra pároljuk. A maradékot éterben oldjuk, az éteres fázist háromszor, 2,5 n sósavval, háromszor 2,5 n nátriumhidroxiddal, végül vízzel 65 mpssuk. Ezután az, éteres fázist magnéziüm-12
