151802. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklin típusú antibiotikumok tisztítására

MAGYAR NÉPK «ZTARS ASA -'3 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGALATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1963. III. 18. Közzététel napja: 1964. VIII. 23. Megjelent: 1965. X. 01. (Cl—436) 151802 Szabadalmi osztály: 30 h 1—8 Nemzetközi osztály: A 61 k Decimái osztályozás: Feltalálók: dr. Kollár Gyula vegyész, 60%, Szőkéné Zlatos Márta, éflfyo Tulajdonos: Chiraoitn Gyógyszer- és Vegyészeti Termékek Gyára RT, Budapest Eljárás tetraciklin típusú antibiotikumok tisztítására 1 Tetraciklin típusú antibiotikumok tisztítására ismeretes pl. az a módszer, mély szerint az'antibiotikumot butanollal extrahálják,, majd só- -savas vízzel a vizes fázisba viszik át, végül kristályosítják .(781.611. sz. angol, 2.804.476 sz. 5 OS A szabadalom). Azt találtuk, hogy tetraciklin típusú antibiotikumok igen előnyösen tisztíthatók oly módon, hogy a tisztítandó antibiotikumot formaldehid jelenlétében valamely aminnal Einhorn- 10 kondenzációnak vetjük alá, a kivált terméket elkülönítjük, majd az így nyert karboxamido vegyület redukciós behatással a megfelelő tétraciklin-bázis felszabadítása közben elbontjuk. 15 Kiindulási anyagként tetraciklint, oxitetraciklint, klórtetraeiklint, vagy ezek származékait, pl. 6-dezoxitetraciklint alkalmazhatunk. A tisztításnál kiindulhatunk a tetraciklin-típus« antibiotikumot tartalmazó micéliumból, szűri 20 fermentléböl, vagy a nyers antibiotikum-bázisból, annak nyers sósavas sójából, alkálifémekkel képezett sójából, vagy kvaterner sójából. • A reakciót célszerűen szerves oldószerben végezzük el. Oldószerként 1—6 szénatomszárriS 25 alkoholokat, dioxánt, 2-etoxi-etanolt, tetrahidrofuránt, illetve ezek elegyét alkalmazhatjuk. Tetraciklin és 6-dezoxitetraciklin' esetében előnyös a reakciót n-butanolos közegben elvégezni. 30 A komponensek mólaránya a következő: 1 mól antibiotikumhoz 1,2—1,8 mór formaldehidet és 1,2—2 mól amint adunk. Aminkomponensként előnyösen alkalmazhatunk aromás, vagy heterociklusos aminokat, pl.: anilint, pirrolidint, piperidint, vagy morfolint. A találmányunk alapját képező eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint aminvegyületként piperazint alkalmazhatunk. A reakciót 30—60 C° közötti hőmérsékleten, pH 5—12 értékek között hajtjuk végre. A terr mék elkülönítése szűréssel, vagy centrifugálással történik. Az ily módon nyert karboxiamido vegyületből a megfelelő tetraciklin-bázist redukcióval szabadítjuk fel. A redukciót végrehajtjuk vizes oldatban, redukálószer jelenlétében. Redukálószerként előnyösen alkáli biszulfitokat, alkáli szulfitokat, nátrium ditionitot, vagy aszkorbinsavat alakalmazhatunk. A redukció befejezése után a tetraciklin-típusú antibiotikum hidrátját a vizes oldatból kristályosítással izoláljuk. A redukció elvégezhető oldószeres közegben katalitikus hidrogénezéssel is. Katalizátorként előnyösen Raney-nikkelt -alkalmazhatunk. A redukció befejezése után az oldatból a tisztított antibiotikumot bepárlással nyerjük ki. Gottstéin és munkatársai (J. Am. Chem. Soc. 81 /19'59/> 1198) módszerével megállapított 151802